Dalam terapi kanker, pengobatan pada stadium awal perkembangan kanker sangat menentukan keberhasilan terapi. Diketahui bahwa terdapat beberapa tahapan perkembangan kanker meliputi fase inisiasi, peradangan, dan perkembangan kanker. Peradangan pada hati dapat sangat memicu terjadinya karsinoma hati, yang merusak sel-sel epitel hati, termasuk hepatosit dan sel-sel epitel bilier. Lebih lanjut, peradangan kronis dapat menginduksi perubahan dalam sistem kekebalan hati, yang memungkinkan sel-sel kanker dengan mudah menghindari respon imun tubuh. Dalam kebanyakan kasus, peradangan hati kronis dapat menyebabkan inisiasi dan perkembangan kanker hati.
Untuk pengobatan dini pada kanker hati, diperlukan model hewan yang sesuai untuk mengevaluasi desain terapi baik sebagai terapi pengobatan maupun pencegahan. N-Nitrosodiethylamine (NDEA) dilaporkan dapat menyebabkan peradangan hati yang dapat menyebabkan terbentuknya karsinoma hati. NDEA dapat menginduksi metabolisme tumor yang progresif, proliferatif, dan mutagenik, sehingga dapat menyebabkan berbagai macam tumor pada semua model hewan. NDEA menghasilkan produk pro-mutagenik yaitu O6-etil deoksi guanosin dan O4- dan O6-etil dioksi-timidin di hati yang bertanggung jawab atas efek karsinogeniknya. NDEA juga diketahui menginduksi ekspresi Transforming Growth Factor Alpha (TGF-α), yang terlibat erat dalam hepatokarsinogenesis pada manusia dan hewan. Dengan demikian, evaluasi model penyakit hati pada mencit yang diinduksi dengan NDEA dalam jangka pendek menjadi penting dalam upaya pengembangan sistem hantaran obat.
Untuk menimbulkan peradangan pada organ hati, mencit diinjeksi NDEA secara intraperitonial pada dosis 25 mg/kgBB sebanyak 5 kali setiap 7 hari. Perkembangan penyakit dievaluasi dengan menimbang berat badan mencit setiap minggunya. Pada akhir induksi NDEA, mencit dibedah untuk dievaluasi penampakan fisik dan morfologi organ. Selain itu, evaluasi histopatologi jaringan hati dan limpa juga dilakukan dengan pewarnaan hematoksilin-eosin.
Berat badan mencit yang diinduksi NDEA mengalami penurunan yang bermakna dibandingkan mencit normal, yang mengalami kenaikan berat badan secara terus menerus. Penurunan berat badan tikus ini mungkin terkait dengan sindrom Cachexia sebagai akibat dari peningkatan toksisitas yang disebabkan oleh senyawa karsinogen seperti NDEA. Selain itu, juga tampak adanya perbedaan penampakan fisik organ, khususnya pada hati dan limpa. Pada mencit normal, organ hati memiliki morfologi fisik yang mengkilat dan berwarna merah cerah. Namun, pada mencit yang diinduksi dengan NDEA, organ hati nampak berwarna lebih gelap dengan bentukan struktur seperti nodul pada permukaanya. Hal ini menunjukkan bahwa induksi NDEA selama 5 minggu menyebabkan perubahan morfologi hati mencit. Hati dan limpa mencit yang diinduksi dengan NDEA juga berukuran relatif lebih kecil daripada kelompok kontrol. Penurunan berat organ hati umumnya mencerminkan hilangnya fungsi yang terkait dengan atrofi atau cedera hepatoseluler
Selain itu, analisis histopatologi menunjukkan bahwa hati dan limpa pada mencit normal memiliki arsitektur dan integritas seluler yang teratur tanpa adanya fibrosis. Setelah induksi NDEA, tidak tampak ada keganasan pada hati pada jaringan limpa pada mencit; namun, terdapat bentukan seperti tetesan lemak tunggal yang besar. Selain itu, juga tampak terjadi dislokasi inti ke pinggiran sel, yang mungkin merupakan steatosis makrovesikular. Pada studi ini juga ditemukan adanya lipidosis pada hati dan steatohepatitis pada jaringan limpa. Telah diketahui bahwa lipidosis hati adalah manifestasi awal dari beberapa kondisi mendasar lainnya yang terkait dengan perkembangan penyakit kanker, pankreatitis, dan masalah hati lainnya.
Model hewan coba dengan adanya peradangan hati telah terkonfirmasi positif melalui induksi NDEA jangka waktu pendek. Hal ini tentunya dapat digunakan untuk mengeksplorasi terapi pencegahan ataupun untuk membandingkan efikasi sistem penghantaran obat untuk terapi kanker hato. Namun, analisis biokimia lebih lanjut masih diperlukan. Menginduksi mencit dengan NDEA secara intraperitonial terbukti dapat mengakibatkan peradangan hati yang mengarah ke perkembangan penyakit kanker.
Penulis: Andang Miatmoko (FF UNAIR)
Sumber: Devy Maulidya Cahyani, Andang Miatmoko, Berlian Sarasitha Hariawan, Kusuma Eko Purwantari, Retno Sari. N-nitrosodiethylamine induces inflammation of liver in mice. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2021 Jun 25;32(4):505-510
