Retinoblastoma merupakan tumor ganas intraokuler primer yang kadangkala muncul pada anak-anak. Tumor ini tergolong agresif karena dapat menyebabkan kebutaan, sehingga meningkatkan morbiditas dan mortalitas serta harapan hidup pada pasien retinoblastoma ini juga masih cukup rendah. Sistem grading retinoblastoma yang menggunakan prinsip melihat ukuran tumor primer dan adanya metastasis jauh pada limfa nodus terkadang masih belum akurat untuk diimplementasikan sebagai indikator prognosis yang definitive.
Oleh karena itu, perlu adanya suatu indikator yang cukup akurat guna menentukan terapi yang efektif dan efisien pada retinoblastoma. Terapi pada retinoblastoma menggunakan metode biomolekuler sel target merupakan salah satu alternative selain menggunakan kemoterapi. Agar terapi yang diberikan efektif dan efisien, maka harus memahami mekanisme pertumbuhan sel., kematian sel, dan agresifitas sel tumor.
Beberapa sitokin atau protein penting yang berperan dalam pembentukan retinoblastoma diantaranya yaitu Asam hialuronat (Hyaluronic Acid / HA) dengan CD44 (Cluster Differentiation 44) yang berperan sebagai reseptor sel serta peran sel itu sendiri pada proses proliferasi dan apoptosis yang mempengaruhi agresivitas sel kanker. Asam hialuronat (HA) merupakan senyawa glikosaminoglikan dengan polimer rantai lurus yang berfungsi mengisi matriks ekstraseluler. Asam hialuronat dengan berat molekul besar memiliki sifat fisikokimia, biologis, dan fisiologis yang normal. Asam hialuronat dengan berat molekul rendah berperan dalam proses angiogenesis, inflamasi, dan supresi apoptosis.
Pada penelitian ini, pewarnaan HA menunjukkan adanya induksi proliferasi sel. Ketidakseimbangan proliferasi sel dan apoptosis merupakan karakteristik dan indikator adanya peningkatan ekspresi marker proliferasi (Ki-67) yang menunjukkan adanya tumorigenesis dan agresifitas tumor. Ekspresi Ki-67 dan apoptosis sel ini keduanya merupakan fungsi diskriminan guna diferensiasi grading histopatologis sebagai parameter agresivitas sel retinoblastoma. Ekspresi HA pada poorly differentiated retinoblastoma muncul sebesar 76,2% dengan ekspresi high dan rata-rata terekspresikan di sitoplasma sel. Sedangkan pada well differentiated retinoblastoma muncul sebesar 64,3% dengan ekspresi medium dan rata-rata terekspresikan di area membran sel. Pada retina normal tidak muncul adanya ekspresi HA.
Adanya ekspresi positif HA menunjukkan adanya induksi sinyal proliferasi menuju reseptor utamanya, yaitu CD44 kemudian interaksi HA dengan CD44 ini meningkatkan invasi, motilitas, dan proliferasi sel tumor. Kompleks HA dan CD44 ini menggertak proses signaling reseptor tirosin kinase, reseptor sinyal lain (TGFßR1), dan kinase non-reseptor, serta termasuk jalur MAP kinase yang mnginduksi proliferasi melalui jalur CDK-2 karena supresi dari inhibitor p27(kip1) dan hiperfosforilasi protein Rb dan CD44 yang mengekspresikan gen BMI1.
Beradasarkan lokasi grading histopatologisnya, HA terekspresikan pada sitoplasma dan membran sel. Ekspresi pada membran membentuk suatu bentukan rosette yang biasanya muncul jelas di well differentiated retinoblastoma. Secara struktur, retina normal tersusun atas 2 lapisan yaitu retinal pigment epithelium (RPE) di sisi luar dan saraf retina di sisi dalam. Susunan ini terjaga karena peran HA yang menstabilkan ikatan antar sel. Hal ini terjadi pada bentukan rosette di well differentiated retinoblastoma, secara histopatologis HA berada di sentral aksis rossete tersebut guna memegang kendali sel-sel yang disekitarnya. Secara fisiologis yang berperan pada HA adalah ikatan hidrogen pada aksis gugus N2 asetamid dan G1 karboksil. Cara kerja gugus disakarida ini yaitu dapat berotasi 180 derajat sesuai poros aksis dan perputaran tersebut menimbulkan efek diamagnetik yang mampu menjaga kestabilan sel disekitarnya sehingga HA dapat mengikat air hingga 6 liter per gram HA.
Hal ini berbeda pada poorly differentiated retinoblastoma. HA yang mengisi ruang-ruang matriks ekstraseluler kehilangan fungsinya. Reduksi HA tersebut disebabkan berbagai faktor, diantaranya karena menurunnya fungsi sintesis gen HAS1 dan HAS2 yang memproduksi HA dengan berat molekul tinggi atau karena meningkatnya sintesis hen HYAL yang mendegradasi HA menjadi fragmen-fragmen kecil sehingga dengan bantuan enzim hyaluronidase mampu masuk ke dalam sitoplasma. Selain itu meningkatnya sintesis gen HAS3 yang memproduksi HA dengan berat molekul rendah juga dapat terjadi. Menurunnya produksi HA di membran sel kemudian diikuti dengan mulai diproduksinya fragmen-fragmen HA yang masuk ke dalam sitoplasma, biasanya secara fungsional akan menyebabkan sel retinoblastoma kehilangan orientasinya dan berubah karakteristik menjadi sel poorly differentiated retinoblastoma yang maligna. Hal tersebut diketahui dapat digunakan sebagai indikator malignansi sel retinoblastoma.
Penulis: Hendrian Dwikoloso Soebagjo, hendriands@yahoo.com
Link riset artikel di atas :Hendrian D Soebagjo, Nurwasis Nurwasis, Ugresone Y Bintoro, Sutiman B Soemitro. 2019. Evaluation of Ki-67, Apoptosis, and Hyaluronic Acid in Grading Retinoblastoma, Fol Med Indones, September 2019, 55(3): 206-212
