Tuberkulosis (TB) masih menjadi salah satu dari penyebab utama kematian di seluruh dunia dan berada di posisi lebih tinggi dibanding human immunodeficiency virus (HIV)/acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). TB diketahui menyebabkan 10 juta kasus dan 1,4 juta kematian setiap tahunnya, berdasarkan laporan TB global oleh World Health Organization (WHO) pada tahun 2019. Beban penyakit TB sangat besar di wilayah Asia Tenggara dan Afrika, dan Indonesia memiliki jumlah kasus tertinggi kedua untuk insiden TB setiap tahun secara global. Pada tahun 2019, Indonesia tidak dapat mencapai target angka keberhasilan pengobatan yang telah ditetapkan oleh WHO. Kasus TB dengan hasil pengobatan yang buruk tersebut dapat menyebabkan terjadinya kekebalan obat, sehingga sangat penting untuk mengoptimalkan pengobatan anti-TB untuk mengurangi perkembangan TB kebal obat.
Isoniazid (INH) sebagai obat utama pengobatan anti-TB lini pertama mampu memberikan early bactericidal activity (EBA) yang poten dengan menghambat sintesis long-chain mycolic acids. INH diresepkan pada dosis 4-6 mg/kg berat badan di Indonesia. Namun, INH menunjukkan variabilitas antar individu (IIV) yang cukup besar dalam efek farmakokinetik (PK). Selain itu, pada 64-88% pasien TB di Indonesia, efek INH masih kurang optimal dengan dosis standar. Aktivitas antimikroba diketahui berkorelasi baik dengan pajanan INH. IIV yang cukup luas yang terlihat pada respons terhadap INH dapat menyebabkan konsentrasi suboptimal pada beberapa pasien, mengakibatkan kegagalan pengobatan dan risiko kebal obat. Mempertahankan konsentrasi INH dalam kisaran terapeutik yang efektif sangat penting untuk meningkatkan hasil pengobatan secara klinis.
Pemodelan populasi PK merupakan pendekatan yang kuat untuk menentukan IIV konsentrasi obat dan PK pada populasi tertentu dan untuk mengidentifikasi kovariat potensial yang dapat berkontribusi pada IIV. Model populasi PK berdasarkan therapeutic drug monitoring (TDM) sangat potensial untuk mengatasi masalah luasnya variabilitas dalam respons terhadap INH dengan membantu mempertahankan konsentrasi obat pada kisaran efektif . Model populasi PK sebelumnya mengungkapkan beberapa faktor yang dapat mempengaruhi konsentrasi INH, termasuk usia, jenis kelamin, status HIV, dan polimorfisme gen NAT2. Namun, masih belum ada model populasi PK untuk INH yang dilaporkan pada pasien TB di Indonesia. Oleh karena itu, kami mengembangkan model populasi PK untuk memperkirakan parameter PK dan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang mempengaruhi IIV INH pada pasien TB di Indonesia.
Penelitian ini dilakukan pada pasien dengan diagnosis TB berusia ≥18 tahun dan sedang mendapatkan pengobatan dengan INH pada regimen pengobatannya di RSUD Dr. Soetomo. Konsentrasi INH, genotipe N-acetyltransferase 2 (NAT2), dan data klinis dikumpulkan dari subjek penelitian. Model efek campuran nonlinier digunakan untuk mengembangkan dan memvalidasi model populasi PK.
Hasil penelitian pada 107 pasien TB (dengan 153 sampel) yang terlibat dalam penelitian ini menunjukkan bahwa model satu kompartemen dengan penskalaan alometrik untuk efek berat badan menggambarkan PK INH dengan baik. Fenotip asetilator NAT2 secara signifikan mempengaruhi clearance INH. Tingkat clearance rata-rata untuk fenotipe asetilator NAT2 yang cepat, sedang, dan lambat adalah masing-masing 55,9, 37,8, dan 17,7 L/jam. Model kami divalidasi dengan baik melalui pemeriksaan prediktif visual dan bootstrap. Penelitian ini telah berhasil menetapkan model populasi PK untuk INH pada pasien TB di Indonesia menggunakan fenotipe asetilator NAT2 sebagai kovariat yang signifikan. Bayesian forecasting model ini dapat memungkinkan pengoptimalan pengobatan TB untuk obat INH pada pasien TB di Indonesia.
Penulis: Dr. Soedarsono, dr., Sp.P(K)
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971222000042?via%3Dihub
Soedarsono Soedarsono, Rannissa Puspita Jayanti, Ni Made Mertaniasih, Tutik Kusmiati, Ariani Permatasari, Dwi Wahyu Indrawanto, Anita Nur Charisma, Rika Yuliwulandari, Nguyen Phuoc Long, Young-Kyung Choi, Pham Quang Hoa, Pham Vinh Hoa, Yong-Soon Cho, Jae-Gook Shin. Development of population pharmacokinetics model of isoniazid in Indonesian patients with tuberculosis. International Journal of Infectious Diseases. 2022; 117: 8-14. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2022.01.003
