Beberapa penelitian melaporkan bahwa sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV2) dapat menginfeksi sel endotel secara langsung dan sering menyebabkan disfungsi atau gangguan endotel pada kasus yang parah. Untuk lebih memahami disfungsi endotel pada koagulopati COVID-19, maka dilakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis untuk menilai peran prognostik dari biomarka sel endotel dan luaran klinis pasien COVID-19.
Meskipun COVID-19 sering disebut sebagai penyakit yang mempengaruhi pernapasan, namun COVID-19 juga sering menyebabkan komplikasi kardiovaskular seperti miokarditis, infark miokard, aritmia, dan tromboemboli vena. Hasil laboratorium pada pasien COVID-19 sering menunjukkan adanya gangguan sistem respon imun terhadap infeksi SARS-CoV-2 yang menyebabkan badai sitokin. Namun, bukti terbaru menunjukkan bahwa peningkatan sitokin inflamasi seperti interleukin-6 (IL-6) pada pasien COVID-19 akut dan kritis lebih rendah dibandingkan dengan pasien sepsis dan sindrom gangguan pernapasan akut yang tidak terkait dengan COVID-19, sehingga hal ini meragukan peran badai sitokin dalam kerusakan organ.
Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa SARS-CoV-2 dapat menginfeksi sel endotel dan menyebabkan disfungsi endotel serta sering ditemukan pada kasus COVID-19. Pada temuan otopsi diperoleh bukti disfungsi endotel dan trombosis mikrovaskular pada COVID-19. Hal ini menunjukkan bahwa disfungsi endotel, endotelitis, dan disfungsi mikrosirkulasi pada sistem vaskular berkontribusi secara signifikan terhadap komplikasi COVID-19.
Metode studi ini menggunakan pencarian literatur pada database online, khususnya studi observasional yang mengevaluasi biomarka disfungsi endotel dan luaran klinis pasien COVID-19. Didapatkan 17 studi dengan total 1187 pasien yang dimasukkan dalam analisis kualitatif dan meta-analisis. Penilaian kualitas studi dengan Newcastle-Ottawa Score (NOS) menunjukkan bahwa 13 studi berkualitas baik dan 4 studi dipertimbangkan sebagai kualitas sedang.
Lapisan sel endotel yang sehat melapisi seluruh sistem pembuluh darah serta berperan penting dalam menjaga aliran darah. Kondisi yang menyebabkan aktivasi endotel, seperti infeksi dan peradangan mendukung mekanisme proatherogenic yang merangsang pembentukan trombin, koagulasi, dan deposisi fibrin di dinding pembuluh darah. Sel endotel yang teraktivasi akan memicu koagulasi dan menginduksi trombosis yang mendukung terjadinya ekspresi antifibrinolitik misalnya antigen Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1), prokoagulan (misalnya tissue factor ), ekspresi mediator profibrinolitik (misalnya, tissue-type Plasminogen Activator (t-PA)) dan antikoagulan. Secara bersama-sama, mekanisme ini berkontribusi terhadap trombosis masif dan pembentukan fibrin yang menyebabkan bekuan darah di mikrovaskular.
Von Willebrand Factor (VWF) diproduksi oleh megakariosit dan sel endotel dengan fungsi sebagai perekat multidomain glikoprotein besar. Aktivasi endotel pada infeksi COVID-19 dan peningkatan kadar VWF sebagai protein fase akut yang dilepaskan sel endotel merupakan respon terhadap inflamasi, namun pada kasus ini, peningkatan VWF menunjukkan kecurigaan gangguan endotel. Hipoksia dan VWF dikaitkan dengan trombus di pembuluh darah jantung dan paru yang mendorong perekrutan leukosit. Tingginya kadar VWF pada pasien COVID-19 mirip dengan yang dilaporkan oleh studi – studi pasien dengan koagulasi intravaskular diseminata, sepsis berat, dan syok septik yang tidak terkait dengan COVID-19. Aktivitas VWF telah terbukti meningkat pada pasien COVID-19, sehingga peran infeksi sel endotel dalam koagulopati berhubungan dengan COVID-19.
Prokoagulan dari aktivasi endotel dapat diukur dari perubahan keseimbangan antara kadar t-PA dan PAI-1. Pada pasien COVID-19, kadar t-PA ditemukan lebih tinggi. Hal ini dapat dijelaskan dengan penelitian yang menunjukkan bahwa PAI-1, suatu penghambat utama t-PA, memfasilitasi pelepasan t-PA dari permukaan sel endotel vaskular. Penurunan dan peningkatan t-PA dalam plasma berhubungan dengan kadar plasma PAI-1, dan hal ini merupakan mekanisme hipofibrinolisis yang menyebabkan luaran klinis buruk pada pasien COVID-19.
PAI-1 merupakan salah satu protein fase akut yang meningkat selama kondisi inflamasi, dimana kadarnya dipengaruhi oleh perubahan produksi hepatosit. Pasien dengan gangguan pernapsan akut, didapatkan peningkatan kadar PAI-1 yang diproduksi oleh endotel sel dan epitel paru yang berhubungan dengan hipofibrinolitik berat. Selain aktivasi endotel karena sitokin proinflamasi, pengikatan SARS-CoV-2 ke reseptor ACE2 juga menginduksi peningkatan penghancuran ACE2, sehingga merangsang ekspresi PAI-1 di berbagai sel termasuk sel endotel, adiposit, dan sel otot polos. Pada pasien COVID-19, kadar PAI-1 plasma ditemukan 3,7 kali lebih tinggi dibanding kontrol yang sehat. Selain itu, pasien COVID-19 dengan disfungsi pernapasan akut menunjukkan kadar PAI-1 yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien luka bakar, gangguan pernapsan akut, dan sepsis.
Soluble Thrombomodulin (sTM) merupakan produk pembelahan dari protein trombomodulin pada permukaan sel endotel ketika terjadi infeksi dan disfungsi endotel. Dalam keadaan hiperinflamasi, peningkatan kadar sTM dapat disebabkan oleh kerusakan sel endotel. Namun, kadar plasma sTM tinggi juga menunjukkan disfungsi endotel pada pasien dengan sindrom pernafasan akut. Kadar sTM yang rendah mempengaruhi proses koagulasi, tetapi peningkatan kadar sTM yang konsisten selama kondisi patologis dianggap sebagai biomarka untuk disfungsi endotel. Selain itu, beberapa penelitian telah melaporkan peran sTM sebagai biomarka prognostik pada pasien COVID-19.
Peningkatan kadar biomarka sel endotel menunjukkan manifestasi disfungsi endotel pada COVID-19, yaitu meningkatnya risiko komplikasi vaskular dan luaran klinis yang buruk pada pasien COVID-19. Pemeriksaan laboratorium kadar VWF, t-PA, PAI-1, dan sTM berguna dalam penilaian risiko vaskular dan sebagai alat prognostik dalam membantu menentukan terapi pasien COVID-19.
Penulis: Andrianto,Makhyan Jibril Al-Farabi, Ricardo Adrian Nugraha, Bagas Adhimurda Marsudi, Yusuf Azmi
