Penyakit genetik atau mutasi DNA adalah salah satu faktor utama yang berkembang penyakit. β-thalassemia adalah salah satu kelainan monogenik yang paling umum ditemukan di Mediterania, Cina, Afrika, Asia Timur dan Asia Tenggara, termasuk Thailand dan Indonesia. Kira-kira 5 sampai 10% dari populasi dunia adalah pasien atau pembawa sifat Thalassemia. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen β-globin dan menyebabkan gangguan produksi rantai β-globin. Dengan tidak diproduksi atau berkurangnya rantai β-globin, rantai α-globin bebas menjadi berlebih dan dapat mengendap pada membran sel. Hal ini menyebabkan kematian sel darah merah muda maupun sel darah merah yang matang dan menyebabkan anemia.
Sebagai reaksi terhadap anemia kronis, tubuh memproduksi eritropoietin (Epo) yang kemudian memicu pembentukan sel darah merah baik di sumsum tulang maupun di luar sumsum tulang seperti pada hati. Selain itu, transfusi darah dan peningkatan penyerapan zat besi dari saluran pencernaan berkontribusi pada pengendapan zat besi di banyak organ yang menyebabkan disfungsi organ yang menyebabkan harapan hidup pasien menjadi lebih pendek, kualitas hidup yang lebih rendah, dan beban kesehatan-ekonomi.
Pada β-thalassemia, mekanisme yang mendasari adalah mutasi titik tunggal atau beberapa basa nukleotida pada gen β-globin, sehingga menargetkan mutasi tertentu dapat menjadi terapi dan membawa manfaat bagi terapi Thalassemia. Tujuan utama terapi adalah untuk mencapai rasio α/β yang seimbang, sehingga mengurangi rantai α bebas yang berlebih. Beberapa strategi berbasis asam nukleat yang mungkin membawa manfaat sebagai ketepatan obat untuk β-thalassemia adalah dengan penurunan ekspresi α-globin; pemulihan β-ekspresi globin dengan mengganti gen yang rusak, memodulasi β-globin pre-mRNA menyambung dan mengoreksi mutasi menggunakan teknologi pengeditan gen; dan mengaktifkan kembali γ-ekspresi globin.
Dalam mekanisme penyakitnya, β-thalassemia disebabkan oleh kelebihan rantai α- globin yang mengendap di membran eritrosit dan prekursor eritroid. Dalam pengaturan klinis, pewarisan bersama dari α-thalassemia memperbaiki fenotip β-thalassemia dengan mengurangi rantai α-globin bebas. Temuan serupa juga ditemukan pada model hewan dalam Thalassemia. Untuk mencapai rasio α/β-globin yang seimbang, 25-50% ekspresi mRNA α-globin harus dikurangi tanpa perubahan ekspresi mRNA β-globin. Saat ini, dua pendekatan berbasis asam nukleat telah dilakukan dieksplorasi untuk mengurangi ekspresi gen α-globin termasuk pembungkaman pasca-transkripsi melalui interferensi RNA (RNAi) dan pengeditan genom untuk mengurangi ekspresi gen α-globin.
Pendekatan lain untuk menyeimbangkan rasio α/β-globin adalah dengan memulihkan ekspresi gen β-globin. Berbeda dari sebelumnya pendekatan, mengurangi α-globin, strategi ini berhasil meningkatkan ekspresi gen β-globin. Ada beberapa metode tersedia untuk memulihkan ekspresi gen β-globin, seperti mengganti gen yang rusak, memodulasi penyambungan β-globin pre-mRNA, dan mengoreksi mutasi menggunakan teknologi pengeditan gen seperti CRISPR/Cas9, ZFN, dan TALENs.
Selain itu, diketahui manifestasi klinis dari β-thalassemia biasanya dimulai pada tahun pertama kehidupan, saat hemoglobin janin (HbF) berada digantikan oleh hemoglobin dewasa (HbA) dan HbF yang menurun level terjadi. HbF merupakan tetramer yang terdiri dari 2 γ-globin rantai yang menggabungkan 2 rantai α-globin. Ini memiliki yang lebih tinggi afinitas oksigen memberikan keuntungan bagi janin selama kehamilan. Dalam pengaturan klinis, tingkat HbF tinggi memperbaiki keparahan klinis dari β-thalassemia seperti warisan bersama dengan kegigihan keturunan janin hemoglobin (HPFH) atau polimorfisme gen Xmn1-HBG2. Rantai γ-globin yang meningkat mengikat dengan kelebihan α-rantai globin, meningkatkan keseimbangan rantai globin, dan mengurangi patologi penyakit.
Seiring dengan kemajuan teknologi, mutasi yang disebabkan penyakit mungkin menjadi target pengobatan penyakit, secara spesifik pengobatan mungkin memberikan manfaat yang berbeda untuk yang berbeda mutasi. Pada β-thalassemia, tujuan terapi adalah untuk menyeimbangkan rasio α/β-globin yang dapat dicapai dengan memodulasi ekspresi α-, β-, dan γ-globin. Beberapa pendekatan telah diselidiki untuk mencapai tujuan ini menggunakan nukleat terapi berbasis asam, seperti gangguan RNA, terapi gen yang dimediasi virus, dan pengeditan gen.
Namun, keterbatasan seperti stabilitas, metode pengiriman, vektor yang sesuai, dan dosis asam nukleat yang optimal harus dipertimbangkan dengan cermat. Dengan memahami terapi berbasis asam nukleat ini, obat yang dipersonalisasi atau terapi yang ditargetkan untuk β-thalassemia dapat dikembangkan dan diterapkan dalam pengaturan klinis. Kendati demikian, terdapat risiko ketimpangan kesehatan dan potensinya penyalahgunaan menimbulkan kekhawatiran di kalangan praktisi kesehatan. Jadi ini pengembangan dan aplikasi harus diatur secara ketat dan dipantau.
Penulis: Annette d’Arqom
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
https://www.dovepress.com/nucleic-acid-therapy-for-beta-thalassemia-peer-reviewed-article-BTT
