Tromboemboli vena (VTE) termasuk emboli paru (PE) dan trombosis vena dalam (DVT), adalah penyebab umum morbiditas dan mortalitas dini di seluruh dunia dengan total kasus VTE tahunan mencapai lebih dari 900.000, di mana lebih dari 250.000 berakibat fatal. Meskipun kemajuan dalam biologi vaskular dan kedokteran, kejadian VTE tidak menurun dalam 25 tahun terakhir. Protokol standar untuk diagnosis pasien dengan VTE adalah dengan menggunakan biomarker D-dimer untuk menyingkirkan diagnosis VTE, sedangkan USG kompresi telah menjadi standar emas untuk mendiagnosis DVT dan angiografi Computed Tomography (CT) untuk diagnosis PE. Namun, semua modalitas diagnostik tersebut memiliki keterbatasan seperti kurang spesifik, membutuhkan waktu yang lama, ketersediaan yang tidak merata, dan cukup mahal.
Tromboemboli vena secara epidemiologis berhubungan dengan penyakit inflamasi, seperti infeksi, kanker, dan gangguan autoimun. Infeksi akut dan autoantibodi terhadap protrombin II dan fosfolipid merupakan faktor risiko PE dan DVT. VTE dan risiko kematian dikaitkan dengan peningkatan neutrofil pada kanker yang menerima kemoterapi. Neutrofil menghasilkan perangkap ekstraseluler neutrofil (NETs) untuk menjebak dan menetralisir mikroorganisme di ruang ekstraseluler. NETs adalah perancah serat kromatin utuh dengan protein antimikroba, ideal untuk menahan sejumlah besar mikroba. NETs juga mendorong pembentukan trombus dengan berperan sebagai kerangka jaringan dalam mengaktifkan trombosit dan memulai koagulasi.
Produksi NETs telah dipelajari dalam berbagai model trombosis vena cava inferior pada vena iliaka babun dan tikus knockout Peptidyl arginine deiminase-4 (PAD4). Studi tersebut mengungkapkan kadar asam deoksiribonukleat (DNA) plasma dan NETs yang lebih tinggi dalam trombus vena; ukuran/tingkat trombus yang lebih besar dengan adanya aktivasi faktor von Willebrand (vWF) yang lebih tinggi, serta perekrutan trombosit. Sebagai catatan, infus histon mempercepat proses trombosis sementara pembelahan NETs oleh Deoxyribonuclease 1 (DNase1) atau heparin mengurangi proses trombosis. Peran trombogenesis NETs telah didokumentasikan pada hewan dengan berbagai pengaturan trombosis. Namun, bukti peran NETs dalam risiko munculnya VTE pada manusia masih langka. Tinjauan ini bertujuan untuk mengetahui apakah NETs berkorelasi dengan risiko VTE. Kami melakukan pencarian literatur untuk mengidentifikasi artikel relevan yang tersedia dari PubMed, Clinical Key, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library.
Empat studi dengan total 1430 pasien memenuhi semua kriteria inklusi dan eksklusi.Tiga adalah kasus-kontrol dan satu adalah studi kohort prospektif. Korelasi yang signifikan antara NETs dan kejadian VTE ditunjukkan dalam semua studi yang disertakan. Citrullinated histone H3 (H3Cit) telah diusulkan sebagai target biomarker yang mencerminkan pembentukan NETs. Mauracher dkk. menyebutkan pasien kanker dengan peningkatan kadar H3Cit mengalami kejadian VTE kumulatif yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dengan kadar H3Cit di bawah batas ini dengan risiko 2 tahun masing-masing 14,5% dan 8,5%. Histon sendiriadalah protein yang paling melimpah di NETs yang membantu mengatur aktivasi trombosit dan trombin. Berbagai percobaan pada model hewan menunjukkan histon intravena meningkatkan risiko DVT dalam konteks vena cava inferior pada tikus. Populasi yang digunakan dalam penelitian Mauracher et al. adalah pasien kankerdimana populasi kanker memiliki peningkatan risiko VTE.
Van Montfoot dkk. mengeksplorasi hubungan antara kompleks elastase – 1-antitrypsin (EA) dan nukleosom, dan keberadaan DVT. Aktivasi neutrofil mengarah pada pembentukan NETs dan paparan nukleosom ke NETs berkontribusi pada aktivasi koagulasi in vivo dan pengembangan DVT. Neutrofil teraktivasi diukur dengan EA. Pasien dengan kadar nukleosom lebih dari persentil ke-80 dari kontrol mengalami peningkatan risiko DVT dibandingkan dengan pasien dengan kadar kurang dari persentil ke-80 (OR 3.0; 95% CI 1.5-3.9). Diaz dkk. menunjukkan bahwa DNA yang bersirkulasi (penanda pengganti untuk NETs) meningkat pada pasien dengan DVT secara signifikan, dibandingkan dengan pasien tanpa DVT (57,7 ± 6,3 vs. 17,9 ± 3,5 ng/mL; P <0,01) dan kontrol (57,7 ± 6,3 vs. 23,9 ± 2,1 ng/mL; P <0,01). Fibronektin memainkan peran penting dalam banyak proses seluler, termasuk perbaikan jaringan, embriogenesis, migrasi/adhesi sel, dan pembekuan darah. Sifat adhesif neutrofil serupa dari fibronektin (FN) antara VTE dan pasien kontrol ditunjukkan dalam sebuah penelitian oleh Zapponi et al. Namun, ketika mereka dievaluasi dalam subkelompok pasien yang menunjukkan kadar D-dimer tinggi dan oklusi vena residual (RVO) (n = 15; 51%), peningkatan yang signifikan dalam sifat adhesif neutrofil bila dibandingkan dengan kontrol dan pasien yang tersisa dapat diamatimasing-masing (24,68%, 19,29%, 18,23%, P = 0,0179).
Sebagai kesimpulan, peran neutrofil dalam trombogenesis merupakan kemajuan baru dalam pemahaman VTE.Pembentukan NETs telah terbukti memiliki peran dalam meningkatkan risiko VTE.Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran NETs dalam VTE sebagai biomarker diagnostik maupun target terapi.
Penulis: EkaPrasetya B M, Ivana P Dewi, R. Mohammad Budiarto Link :https://www.mmsjournals.org/index.php/mmj/article/view/314
