Kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker yang menimbulkan angka kematian cukup tinggi pada wanita. Pada tahun 2020, angka kematian kanker payudara di Indonesia sebesar 42,1 per 100,000 penduduk. Salah satu penyebab terjadinya kanker payudara adalah produksi HER2 yang berlebih. Reseptor HER2 merupakan reseptor yang berfungsi untuk mengontrol pertumbuhan dan perbaikan sel-sel payudara. Beberapa obat yang sering digunakan untuk pengonatan pasien kanker payudara dengan HER2(+) antara lain Trastuzumab, Lapatinib, dan Neratinib. Namun, obat-obat tersebut diketahui memiliki efek samping beragam seperti resistensi obat yiatu obatnya tidak efektif lagi dalam membunuh sel payudara yang tidak terkontrol, dan rentan terjadi hepatotoksik. Oleh karena itu diperlukan suatu inovasi baru untuk pengobatan kanker payudara dengan HER2(+) dengan efek samping yang minimal. Salah satu solusi yang ditawarkan yaitu memanfaatkan senyawa timokuinon yang terkandung dalam jinten hitam dan telah diketahui memiliki aktivitas antikanker.
Dalam rangka pengembangan senyawa timokuinon sebagai obat kanker payudara dengan HER2(+), penulis dan tim melakukan uji in silico senyawa turunan timokuinon N’-(4-hydroxy-2,5-dimethylcyclohexa-2,5-dien-1-yl)benzohydrazide. Senyawa tersebut dipilih untuk dikembangkan lebih lanjut karena berdasarkan penelitian sebelumnya oleh Abdellazeem, dkk pada tahun 2016, senyawa tersebut memiliki sifat fisikokimia seperti kemampuan penetrasi membran dan stabilitas yang lebih baik daripada timokuinon selaku senyawa induk. Namun, senyawa tersebut masih memiliki aktivitas sebagai antikanker yang lebih rendah. Oleh karena itu, penulis dan tim mengembangkan senyawa tersebut lebih lanjut melalui uji in silico agar diperoleh senyawa baru yang memiliki sifat fisikokimia dan aktivitas yang lebih baik terhadap kanker payudara dengan HER2(+), serta memiliki efek samping yang lebih minimal.
Uji in silico merupakan metode yang sering digunakan dalam rangka pengembangan obat baru. Metode in silico memberikan evaluasi terhadap potensi dan resiko toksik suatu obat dengan cepat melalui komputasi molekuler sehingga pengembangan obat baru dapat lebih efektif dan efisien. Dengan uji insilico ini juga dapat mengurangi faktor coba-coba karena senyawa tidak harus disintesis atau tersedia terlebih dahulu. Output dari uji in silico adalah senyawa yang diprediksi menghasilkan sifat fisikokimia, sifat farmakokinetika, aktivitas, dan toksisitas yang baik, untuk selanjutnya layak untuk disintesis dan dilakukan pengujian secara in vitro dan in vivo.
Pada penelitian ini, penulis melakukan modifikasi struktur N’-(4-hydroxy-2,5-dimethylcyclohexa-2,5-dien-1-yl)benzohydrazide dengan menambahkan 35 subsitituen berbeda menghasilkan 35 senyawa baru untuk selanjutnya dilakukandokingpada reseptor HER2 dengan kode 3PP0 yang diperoleh dari Protein Data Bank.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa 35 senyawa uji diprediksi memiliki sifat fisikokimia yang baik sehingga 35 senyawa tersebut dapat digunakan untuk sediaan oral. Selain itu, berdasarkan prediksi sifat farmakokinetiknya, sebagian besar turunan senyawa uji memiliki sifat dapat diabsorbsi di usus dengan baik. Hasil penelitian juga menunjukkan bahwa 10 senyawa uji memiliki sifat dapat menembus sistem saraf pusat sehingga dapat membunuh sel kanker yang bermetastasis. Seluruh senyawa uji juga diprediksi tidak bersifat hepatotoksik dan hanya 6 senyawa uji yang diprediksi memiliki sifat karsinogenik (senyawa yang dapat menumbuhkan sel kanker) karena memiliki hasil positif pada uji AMES toxicity.
Setelah dilakukan pengujian pada sifat fisikokimia dan sifat farmakokinetika, maka selanjutnya dilakukan uji molekular doking. Uji molekular doking merupakan pengujian yang bertujuan untuk memprediksi besar aktivitas yang dihasilkan oleh senyawa uji melalui energi ikatan yang terjadi (Rerank Score) dan gambaran interaksi antara senyawa dengan reseptor target (HER2). Berdasarkan pengujian yang dilakukan dengan program Molegro Virtual Docker, 35 senyawa uji diprediksi memiliki aktivitas yang lebih besar dari senyawa induk. Dari 35 senyawa uji, senyawa TQ 1, 4, 5, 6, dan 7 merupakan senyawa yang paling potensial untuk dikembangkan lebih lanjut ditinjau dari sifat fisikokimia, sifat farmakokinetik, besar aktivitas, dan toksisitasnya. Selanjutnya dilakukan uji statistika untuk mengetahui hubungan kuantitatif antara struktur senyawa dengan aktivitas yang dihasilkan. Berdasarkan hasil HKSA, dapat disimpulkan bahwa dari 35 senyawa yang diuji, diketahui parameter yang memiliki pengaruh paling besar dalam menghasilkan aktivitas antikanker pada reseptor HER2 adalah paremeter elektronik.
Sebagai kesimpulan, berdasarkan uji in silico pada 35 senyawa turunan timokuinon, senyawa dengan kode TQ 15 dan TQ 34 merupakan senyawa yang sangat potensial untuk diteliti lebih lanjut dan dikembangkan menjadi obat baru untuk kanker payudara dengan HER2(+).
Penulis: Adinda Adelia Wulandari, Achmad Aziz Choiri, Fitria, Tri Widiandani
Penanggung jawab: Dr. apt. Tri Widiandani, S.Si., Sp.FRS
Link Artikel: https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/jbcpp-2020-0431/html
