Munculnya Coronavirus Disease 19 (COVID-19) sebagai pandemi telah merenggut ratusan ribu nyawa di seluruh dunia. Dengan meningkatnya laporan dari pengamatan klinis dan temuan otopsi, penyakit ini menyebabkan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), serta gangguan sistemik dan multiorgan, termasuk angiopati, endotelitis, dan trombosis. Koagulopati dikaitkan dengan aktivitas megakariosit, yang memainkan peran penting dalam memodulasi homeostasis trombosit. Hanya beberapa laporan otopsi yang mencakup temuan tentang pembentukan trombosis dan adanya megakariosit. Di sini kami meninjau kemungkinan keterlibatan dan patofisiologi kejadian tromboemboli pada pasien COVID-19 berdasarkan laporan post-mortem.
Kami meninjau 11 laporan post-mortem dari Maret 2020 hingga September 2020. Dari 11 laporan tersebut melaporkan temuan makroskopis paru yang serupa, yaitu paru tegas, padat, berat, dan edema difus. Secara histologis juga menunjukkan kerusakan alveolar difus dengan pneumosit tipe II yang reaktif, eksudat fibromiksoid, pneumonia intertitial kronis, dan pneumonia terorganisasi. 7 laporan melaporkan pembentukan thrombus dan keberadaan megakariosit. 1 laporan melaporkan tidak ada pembentukan thrombus, dan 3 laporan melaporkan tidak adanya megakariosit. Selain itu, emboli paru, koagulopati, cedera endotel parah, dan trombosis luas sering terjadi pada pasien COVID-19. Hal ini diikuti juga dengan peningkatan D-Dimer, peningkatan fibrinogen, koagulasi abnormal protrombus, dan trombositopenia. Laporan lain juga menunjukkan adanya trombis di vena dalam ekstrimitas bawah dan pleksus vena prostatika.
Saat tubuh manusa terinfeksi, akan terjadi mekanisme pertahanan yang melibatkan interaksi kompleks antara reaksi inflamasi dan hemostatik. Sistem koagulasi akan berinteraksi sistem fibrinolitik, komplemen, sistem endotel, leukosit, dan aktivasi trombosit. Karena jumlahnya yang melimpah, trombosit adalah komponen darah pertama yang mengenali partikel virus dan memulai respons begitu virus SARS-COV-2 mencapai sirkulasi. Interaksi trombosit dengan leukosit dapat berkontribusi pada mekanisme pertahanan melawan infeksi dengan memfasilitasi ekstravasasi neutrofil pada tempat inflamasi. Respon awal oleh trombosit dimediasi oleh Toll-like receptor 7 (TLR7). Ketika TLR7 aktif, α-granulase dan komplemen C3 dilepaskan, trombosit akan berinteraksi dengan neutrofil melalui P-selectin dan CD40L, sehingga terbentuk neutrofil extracellular traps (NETs), jaringan kromatin dan histon untuk mengikat dan melumpuhkan pathogen. NETs ini berkontribusi pada pembentukan trombus dengan mengaktivasi platelet dan jalur koagulasi. Semakin banyak viral load, semakin banyak NETs yang dibutuhkan untuk menjebak patogen. Akibatnya, lebih banyak trombosit dibutuhkan; sehingga produksi harus ditingkatkan. Mekanisme bagaimana trombosit terbentuk dan dilepaskan dari sel prekursor ini masih kontroversial, meskipun telah disepakati secara luas bahwa trombosit berasal dari megakariosit. Trombosit terbentuk dari sel induknya terutama di sirkulasi paru karena megakariosit telah diidentifikasi di intravaskular paru. Meskipun ukuran megakariosit tampaknya membatasi kemampuan untuk bertransmigrasi, kami berhipotesis bahwa kerusakan alveolar difus dan peradangan dapat berkontribusi pada transmigrasi seluruh megakariosit melalui lubang endotel berdiameter sekitar 3-6 m ke dalam sirkulasi. Peristiwa ini akan meningkatkan risiko trombosis mikrosirkulasi, seperti yang terlihat pada paru-paru, hati, kulit, dan ginjal.
Inflamasi dan DIC juga berkotribusi dalam peningkatan kejadian trombotik. Seperti infeksi virus lainnya, COVID-19 dapat menyebabkan inflamasi. Saat inflamasi meningkat, sintesis sitokin proinflamasi akan mengikuti dan dapat menyebabkan hiperinflamasi. Hiperinflamasi atau badai sitokin ini ditandai dengan peningkatan mendadak berbagai sitokin proinflamasi, salah satunya ada IL-17A yang dapat meningkatkan aktivasi trombosit dan mengatur pembentukan trombus arteri melalui jalur kinase-2 (ERK-2). Bersama dengan TNF-α, IL-17A dapat menginduksi ekspresi dan regulasi trombomodulin dan pembentukan trombosis. Studi terbaru melaporkan, setelah virus memasuki endotel paru dan berikatan dengan receptor ACE-2, sitokin dan kemokin proinflamasi aan dilepaskan Sel-sel endotel juga menjadi teraktivasi dan meregulasi ekspresi molekul adhesi seperti ICAM (intercellular adhesion molecule)-1, P-selectin, dan E-selectin dan faktor von Willebrand, yang mengarah pada perekrutan trombosit dan leukosit serta aktivasi komplemen. Secara sinergis, aktivasi jalur komplemen meningkatkan proses koagulasi dengan meningkatkan faktor jaringan endotel dan monosit, sehingga memfasilitasi aktivasi trombosit lebih lanjut. Mekanisme ini pada akhirnya akan menghasilkan pembentukan trombus yang berlebihan, penghambatan fibrinolisis, inisiasi tromboinflamasi, dan akhirnya deposisi mikrotrombus dan disfungsi mikrovaskular. Manifestasi ini akan lebih khas pada pasien COVID-19 dengan gejala berat.
Sebagai kesimpulan, interaksi yang kompleks antara virus SARS-CoV-2 dengan trombosit, leukosit, sel endotel, inflamasi, respon imun, dan kemungkinan keterlibatan megakariosit dapat meningkatkan risiko trombosis. Hanya beberapa laporan otopsi yang melaporkan temuan lengkap tentang keterlibatan trombotik dan megakariosit pada pasien Covid-19. Otopsi di masa depan dapat lebih fokus pada pemeriksaan komprehensif peristiwa tromboemboli dan mengidentifikasi keterlibatan megakariosit untuk memahami bagaimana mekanisme tersebut sehingga dapat meningkatkan kematian pada pasien COVID-19. Laporan otopsi yang komprehensif sangat penting karena dapat memberikan gambaran yang lebih jelas tentang patofisiologi penyakit untuk memandu dan mendukung protokol pengobatan yang ada, terutama terapi anti-tromboemboli.
Oleh : K. Dwiputra Hernugrahanto, D. Novembri Utomo, H. Hariman, N.C. Budhiparama, D. Medika Hertanto, D. Santoso, P.C.W. Hogendoorn
Dept. Orthopaedi dan Traumatologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Leiden University Medical Center
Judul Jurnal : Thromboembolic involvement and its possible pathogenesis in COVID-19 mortality: lesson from post-mortem reports
Authors : K. Dwiputra Hernugrahanto, D. Novembri Utomo, H. Hariman, N.C. Budhiparama, D. Medika Hertanto, D. Santoso, P.C.W. Hogendoorn
Dipublikasikan di : European Review for Medical and Pharmacological Sciences
