Cisplatin, yang diklasifikasikan sebagai obat kompleks platinum, telah banyak digunakan dalam kemoterapi, baik sebagai terapi tunggal ataupun kombinasi dengan obat kemoterapi lainnya. Namun, cisplatin dilaporkan menimbulkan efek samping serius antara lain nefrotoksisitas, neuropati distal, mual, muntah, anoreksia, ototoksisitas, dan toksisitas hati.
Cisplatin memiliki profil farmakokinetik bifasik dengan waktu paruh antara 25-49 menit dan 58-73 jam setelah injeksi intravena. Selain itu, cisplatin juga memiliki rasio partisi jaringan-darah yang tinggi pada ginjal. Meningkatkan waktu edar obat dalam tubuh melalui konjugasi obat dalam suatu nanopartikel diharapkan dapat meningkatkan efikasi cisplatin sekaligus menurunkan derajat toksisitasnya. Pembawa partikulat seperti misel polimerik, liposom, dan nanopartikel lainnya telah banyak diteliti untuk menghasilkan akumulasi obat yang tinggi pada tumor sebagai organ target dan mengurangi distribusi ke jaringan atau organ yang sehat.
Nanopartikel hibrida, yang menggabungkan sifat vesikel lipid dan misel polimerik, memiliki potensi unggul sebagai pembawa obat. Umumnya, nanopartikel hibrida mengandung polimer diblok dan lipid. Polimer diblok merupakan polimer yang memiliki dua segmen blok fungsional yang berbeda pada pembentukan misel polimerik. Selain itu, lapisan lipid yang mengelilingi inti misel dapat berfungsi sebagai cangkang biokompatibel-biomimetik yang mempengaruhi laju difusi air. Lapisan lipid ini juga dapat melindungi inti misel dari kerusakan prematur akibat pengenceran masiv pada pemberian sistemik. Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa nanopartikel hibrida dapat meningkatkan stabilitas konjugasi cisplatin-polimer dan menghasilkan stabilitas in vitro yang unggul dibandingkan misel polimerik. Namun, sistem tersebut tidak berhasil meningkatkan kadar cisplatin dalam jaringan tumor. Oleh karena itu, nanopartikel hibrida tersebut dimodifikasi dengan penambahan surfaktan yang mana keberadaannya mempengaruhi deformabilitas cangkang lipid di permukaan inti misel.
Polimer polietilen oksida-b-polimetakrilat (PEO-b-PMAA) merupakan polimer bermuatan (ionomer) yang biodegradable dan dapat digunakan sebagai inti nanopartikel hibrida. Polietilen Oksida (PEO) adalah homopolimer non-ionik yang larut dalam air dan relatif tidak toksik, yang dapat menghalangi pengenalan nanopartikel oleh sistem retikuloendoplasma sehingga menghasilkan sirkulasi obat yang lebih lama dalam darah.
Peneliti dari Fakultas Farmasi UNAIR telah mengembangkan nanopartikel hibrida dengan metode injeksi. Surfaktan yang digunakan dalam penelitian tersebut terdiri dari dua jenis; surfaktan anionik, yaitu sodium cholate (SC) dan sodium deoxycholate (SD), serta surfaktan non-ionik yakni Tween 80 (TW).
Semua nanopartikel hibrida (HNP) yang dihasilkan memiliki ukuran partikel kurang dari 100 nm. Konjugasi cisplatin pada nanopartikel hibrida tidak berpengaruh signifikan terhadap ukuran partikel, namun menyebabkan muatan nanopartikel hibrida menjadi relatif netral yakni berkisar antara 1,4-4,4 mV. Meskipun pemuatan cisplatin telah dilaporkan mempengaruhi keadaan ikatan silang polimer pada pembentukan misel, melalui ikatan antar- dan intramolekul antara gugus asam karboksilat PMAA dengan cisplatin, hal ini mungkin masih belum cukup untuk menghasilkan partikel yang lebih kompak. Efisiensi penjebakan cisplatin pada Cisplatin-HNP, Cisplatin-HNP-SD, Cisplatin-HNP-SC, dan Cisplatin-HNP-TW berkisar antara 5,4-17,8%, dengan kapasitas pemuatan sebesar 1,4-7,1%. Nanopartikel hibrida yang dimodifikasi sodium cholate (Cisplatin-HNP-SC) memiliki kapasitas pemuatan obat tertinggi dibandingkan lainnnya.
Hasil ini berkorelasi erat dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan bahwa ko-eksistensi SC dengan fosfolipid dapat menyebabkan perubahan bentuk dan ukuran dikarenakan pembentukan misel campuran dan misel bilayer campuran. Namun, dalam penelitian tersebut, nanopartikel hibrida juga mengandung polimer diblok PEO-b-PMAA yang keberadaannya juga berkontribusi pada ukuran nanopartikel hibrida. Namun demikian, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menganalisis fenomena ini.
Studi biodistribusi in vivo menunjukkan bahwa nanopartikel hibrida, yaitu Cisplatin HNP, Cisplatin-HNP-SD, Cisplatin-HNP-SC, dan Cisplatin-HNP-TW, menghasilkan konsentrasi obat yang lebih tinggi dalam plasma dan tumor dibandingkan kelompok larutan cisplatin. Selanjutnya, penambahan sodium cholate ke nanopartikel hibrida (Cisplatin-HNP-SC) menghasilkan konsentrasi obat paling tinggi dalam plasma, hingga sepuluh kali lebih tinggi daripada larutan cisplatin, dan akumulasi obat yang besar di jaringan tumor. Konjugasi cisplatin ke nanopartikel hibrida (Cisplatin-HNP-SC) berhasil memperpanjang sirkulasi obat dalam plasma, sehingga meningkatkan akumulasi obat tumor melalui efek peningkatan permeasi dan retensi (EPR). Hasil ini mungkin juga berkorelasi dengan penghalang lipid nanopartikel hibrida untuk difusi air dan keadaan konjugasi cisplatin-polimer (PMAA), Namun, efek sodium cholate dalam memperpanjang sirkulasi nanopartikel hibrida cisplatin, meskipun telah mempengaruhi deformabilitas membran, masih perlu untuk diselidiki lagi. Diketahui bahwa ketiga surfaktan ini memiliki struktur kimia yang berbeda yang dapat mempengaruhi lapisan lipid pada permukaan nanopartikel hybrida. Tween 80 mengandung rantai hidrokarbon yang non-bulky. Di sisi lain, sodium deoxycholate dan sodium cholate memiliki struktur seperti steroid dengan perbedaan jumlah total gugus fungsi hidroksil, dimana terdapat tiga gugus untuk sodium cholate dan dua gugus hidroksil pada sodium deoxycholate. Struktur kedua surfaktan ini berukuran lebih besar dari Tween 80, sehingga mengurangi pembentukan lubang hidrofilik sementara sehingga lapisan lipid menjadi lebih kaku. Hal ini dapat membatasi permeabilitas air yang melintasi lapisan lipid pada nanopartikel hibrida. Namun, beberapa laporan menyebutkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal kekakuan lipid pada penambahan sodium deoxycholate dan sodium cholate, sementara dalam penelitian hybrid nanopartikel tersebut, sodium cholate menghasilkan nanopartikel yang lebih stabil daripada sodium deoxycholate– sebuah fenomena yang perlu diselidiki lebih lanjut.
Modifikasi Sodium Cholate telah menghasilkan ukuran partikel nanopartikel hibrid cisplatin yang lebih kecil dan memperlama waktu sirkulasi obat plasma serta akumulasi cisplatin pada jaringan tumor. Namun, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi lebih lanjut terkait efek sodium cholate pada polimer diblok sebagai inti nanopartikel hibrida cisplatin.
Ditulis oleh: Andang Miatmoko, Ph.D., Apt.
Sumber: Miatmoko, A. Physical Characterization and Biodistribution of Cisplatin Loaded in Surfactant Modified-Hybrid Nanoparticles Using Polyethylene Oxide-b-Polymethacrylic Acid. Adv Pharm Bull 2021/9/19;11(4):765-771
