Diabetes mellitus (DM) merupakan penyakit tidak menular yang dapat menimbulkan berbagai komplikasi dan angka kejadiannya tinggi di dunia. Tipe diabetes yang paling umum diderita oleh masyarakat adalah diabetes mellitus tipe 2 (DMT2). Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) dan aldose reductase diketahui sebagai protein yang berperan dalam proses terjadinya DMT2. PTP1B inhibitor berperan untuk mencegah terjadinya resistensi insulin, sedangkan aldose reductase inhibitor dapat menghambat induksi stres oksidatif sehingga mencegah gangguan metabolisme glukosa dan komplikasi DM. Studi terbaru menunjukkan bahwa PTP1B dan aldose reductase berpotensi menjadi target protein bagi obat antidiabetes. Inhibisi pada kedua protein ini dapat meningkatkan sensitivitas insulin sehingga mampu mencegah dan mengobati komplikasi DMT2. Senyawa bioaktif pada M. chamomilla L. dilaporkan berpotensi mengobati DMT2 serta komplikasinya. Potensi kecocokan keduanya dapat ditunjukkan dari hasil interaksi senyawa bioaktif M. chamomilla terhadap protein PTP1B maupun aldose reductase. Untuk menilai hasil interaksi tersebut, dapat dilakukan metode penelitian in silico berbasis bioinformatika seperti molecular docking.
Pemilihan protein dilakukan melalui RSCB protein data bank, dengan PDB ID 1C88 untuk protein PTP1B dan 4QBX untuk protein aldose reductase. Senyawa-senyawa bioaktif M. chamomilla diperoleh dari Dr. Duke’s Phytochemical and Ethnobotanical Database. Setelah itu, struktur senyawa bioaktif dari Pubchem yang telah memenuhi Lipinski’s rule of five,di-screening terlebih dahulu menggunakan iGEMdock. 30 senyawa terbaik dipilih, yaitu 6-methoxykaempferol, α-bisabolol, anthecotulide, apigenin, apigenin-7-glucoside, axillarin, azulene, β-Sitosterol, caffeic acid, catechin, chlorogenic acid, chrysoeriol, chrysosplenetin, eupatoletin, isoferulic acid, isorhamnetin, jaceidin, kaempferol, linoleic acid, luteolin, matricarin, oleic acid, patuletin, quercetagetin-3,6,7,3′,4′-pentamethylether, quercetin, sinapic acid, spinacetin, stigmasterol, thiamine, dan umbeliferone. Molecular docking dioperasikan untuk melihat interaksi antara ligan (senyawa bioaktif M. chamomilla) dan protein (1C88 atau 4QBX). Pertama, dilakukan optimalisasi ligan terlebih dahulu menggunakan Avogadro pada kedua native ligand masing-masing protein, yaitu 2-(oxalyl-amino)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylic acid (OTA) sebagai native ligand PTP1B dan {5-fluoro-2-[(3-nitrobenzyl) carbamoyl]phenoxy} acetic acid (30L) sebagai native ligand aldose reductase, lalu dilanjutkan pada senyawa bioaktif M. chamomilla.Kemudian molecular docking mulai dilakukan dengan bantuan software Autodock 4.2. Sebagai penutup, hasil tersebut divisualisasikan dengan Biovia Discovery Studio 2016, baik dalam 2D maupun 3D disertai keterangan asam amino yang terlibat dan jenis ikatan yang terjadi.
Berdasarkan molecular docking, nilai afinitas ikatan dan konstanta inhibitor antara ligan senyawa bioaktif M. chamomilla dengan protein 4QBX lebih baik dibandingkan dengan protein 1C88. Afinitas interaksi 30L (native ligand 4QBX)dengan protein 4QBX adalah -8.97 kkal/mol. Ikatan-ikatan antara sebagian besar senyawa bioaktif M. chamomilla dengan protein 4QBX memiliki afinitas yang relatif mirip atau lebih baik dibandingkan afinitas native ligand terhadap protein 4QBX. Rentang afinitas interaksi ligan-protein 4QBX adalah -12,10 hingga -5,30 kkal/mol, sedangkan dengan 1C88 adalah -7,54 hingga -5,16 kkal/mol. Sebagian besar dari senyawa bioaktif tersebut memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap kedua protein dibandingkan afinitas ligan-protein antara fidarestat (obat inhibitor aldose reductase) dengan protein 4QBX (-7,35 kkal/mol) dan lobeglitazone (obat inhibitor PTP1B) dengan protein PTP1B (-6.12 kkal/mol).
Anthecotulide, quercetin, chlorogenic acid, luteolin, dan catechin merupakan lima ligan yang menghasilkan afinitas interaksi ligan-protein terbaik terhadap protein 1C88 maupun 4QBX. Kelima senyawa ini juga aman dikonsumsi secara oral karena adanya druglikeness berdasarkan Lipinski’s rule of five.
Anthecotulide memiliki afinitas ligan-protein terkuat pertama terhadap 1C88 dan ketiga terhadap 4QBX. Anthecotulide diketahui memiliki struktur sesquiterpene lactones yang telah diteliti memiliki efek antidiabetik yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Quercetin, chlorogenic acid, luteolin, dan catechin merupakan senyawa fenolik. Empat senyawa fenolik ini memiliki efek antioksidan yang dapat mencegah ROS serta inflamasi, yang dipercaya menjadi patogenesis dari DMT2 dan komplikasi-komplikasinya. Masing-masing dari senyawa-senyawa tersebut juga telah diteliti memiliki manfaat dalam penanganan DMT2 seperti meregulasi metabolisme glukosa dan lipid, memperbaiki kinerja insulin, memproteksi organ yang berisiko terkena komplikasi DM seperti jantung, saraf, dan ginjal.
Afinitas ligan-protein 4QBX tertinggi didapatkan pada ikatan antara stigmasterol dan β-sitosterol terhadap 4QBX. Konstanta inhibitornya kedua ikatan tersebut juga secara relatif rendah. Hasil ini menunjukkan potensi besar kedua senyawa tersebut untuk menghambat protein aldose reductase, meski tidak termasuk dalam 5 senyawa terbaik yang telah disebutkan di atas. Senyawa-senyawa fitosterol ini diteliti dapat mengontrol glukosa darah pasien dengan cara mengaktifkan reseptor insulin dan GLUT4 setelah dikonsumsi secara oral. Keduanya berpotensi mencegah dan mengatasi komplikasi DM karena memiliki efek antioksidan, antiinflamasi, antilipidemik, dan imunomodulator.
Hasil molecular docking in silico menunjukkan bahwa M. chamomilla memiliki senyawa fitokimia yang berpotensi sebagai antidiabetes untuk DMT2 dan komplikasinya. Anthecotulide, quercetin, chlorogenic acid, luteolin, dan catechin adalah agen antidiabetes yang paling direkomendasikan karena afinitas pengikatannya terhadap protein PTP1B dan aldose reductase. Meski begitu, khasiat dan potensi yang signifikan dari senyawa-senyawa tersebut sebagai agen antidiabetes harus diteliti lebih lanjut dengan penelitian lebih lanjut seperti in vitro, in vivo, dan uji klinis.
Penulis : Dr. Siti Khaerunnisa, M.Si
Sitasi : Hariftyani A.S, Kurniawati L.A, Khaerunnisa S, Veterini A.S, Setiawati Y, Awaluddin R, 2021, In Silico Analysis of Potential Antidiabetic Phytochemicals from Matricaria chamomilla L. against PTP1B and Aldose Reductase for T2DM and Its Complications, Natural Product Sciences, 27(2) : 99-114.
Link : http://www.e-nps.or.kr/
