Ulkus peptikum adalah gangguan pada saluran pencernaan yang ditandai dengan kerusakan mukosa yang meluas ke submukosa atau muskularis propria akibat sekresi pepsin dan asam lambung. Ulkus peptikum paling sering terjadi di duodenum proksimal (ulkus duodenum) dan di lambung (tukak lambung). Setiap tahun tercatat sekitar 4 juta kasus tukak lambung di seluruh dunia.
Helicobacter pylori, penggunaan NSAIDs jangka panjang dan stres secara umum telah dikenal sebagai penyebab tukak lambung. Stres fisiologis memicu aktivasi hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis, dan menyebabkan sekresi corticotropin-releasing factor (CRF), serta mempengaruhi sekresi adrenocorticotropic hormone (ACTH) yang merangsang sekresi kortisol. Kortisol menghambat fosfolipase A2 dan menyebabkan penurunan sintesis prostaglandin dan penurunan aliran darah ke mukosa lambung karena vasokontriksi pada pembuluh darah.
Selective serotonin reuptake inhibitor (seperti: fluvoksamin) diketahui memiliki mekanisme untuk menghambat pembentukan tukak lambung. Mekanisme efek anti-tukak lambung dipengaruhi oleh efeknya pada otak, sehingga perlu dilakukan penelitian untuk melihat efek rute langsung SSRI pada otak (intracerebroventricular; i.c.v.) dan membandingkannya dengan rute sistemik (intraperitoneal; i.p.) dan mengamati efek pemberian antagonis reseptor 5-HT3 (ondansetron) terhadap perlindungan mukosa lambung oleh SSRI pada tukak lambung yang diinduksi stres.
Metode
Sebanyak 71 mencit jantan berumur 6-8 minggu secara acak dibagi menjadi dua kelompok: 36 mencit ke dalam kelompok pembanding di mana fluvoksamin 50 dan 100mg/kgBB i.p. dan fluvoksamin 9,3g dan 18,6g ic.v diberikan tiga puluh menit sebelum induksi stres. Sebanyak 35 ekor mencit yang lain dibagi menjadi tujuh kelompok dengan perlakuan obat tunggal (monoterapi), dan obat kombinasi yaitu ondansetron 3mg/kgBB i.p. pada menit ke-60 dan fluvoksamin 50 atau 100 mg/kgBB peroral (p.o.) pada tiga puluh menit sebelum induksi stres.
Water Immersion Restraint Stress (WIRS) merupakan metode induksi stres yang digunakan dalam penelitian ini untuk menginduksi tukak lambung. Induksi stres dimulai tiga puluh menit setelah pemberian fluvoksamin dan ondansetron. Semua mencit diimobilisasi dalam restraint tube dan direndam dalam penangas air hingga kedalaman proses xiphoid pada suhu 23 oC selama 6 jam. Segera setelah 6 jam induksi stres, semua mencit dikorbankan dan dilakukan pengambilan lambung. Selanjutnya, dilakukan evaluasi terhadap lambung terkait keparahan perdarahan intraluminal. Ulcer index (UI) digunakan sebagai pendekatan untuk menilai lesi mukosa lambung. Uji statistik one-way ANOVA diikuti dengan uji post-hoct dengan Tukey dilakukan untuk menganalisis data ulcer index dan uji statistik Kruskal-Wallis diikuti dengan uji post-hoc Dunn dilakukan untuk menganalisis data skor perdarahan intraluminal.
Hasil dan Pembahasan
Pada penelitian ini, hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa pemberian fluvoksamin baik secara intraperitoneal maupun intracerebroventrikular mengurangi terjadinya tukak lambung. Tujuan pemberian intracerebroventrikular adalah untuk memotong blood-brain barrier (BBB) dan mekanisme lain yang membatasi distribusi obat ke otak. Rute pemberian intraperitoneal tergolong rute parenteral. Namun, farmakokinetik obat yang diberikan secara intraperitoneal sebanding dengan pemberian peroral karena jalur utama penyerapan menuju pembuluh mesenterika habis di dalam vena portal, dan melintasi hati.
Selanjutnya, penelitian ini mengkaji pengaruh antagonis reseptor 5-HT3 (ondansetron) dalam mempengaruhi proteksi mukosa lambung dengan pemberian fluvoksamin pada mencit sebelum diinduksi stres. Pemberian fluvoksamin (monoterapi) dengan dosis 50 dan 100mg/kgBB dapat melindungi mukosa lambung yang ditandai dengan penurunan skor perdarahan intraluminal dan ulcer index. Adapun pemberian ondansetron 3 mg/kgBB (monoterapi) pada tukak lambung yang diinduksi stres secara representatif menunjukkan terjadinya pengurangan tukak.
Kombinasi obat dengan penambahan ondansetron 3mg/kgBB menunjukkan perlindungan mukosa terhadap kelompok stres yang ditandai dengan penurunan substansial terhadap ulcer indeks dan skor perdarahan intraluminal. Namun, hasil ini menunjukkan perlindungan yang tidak signifikan jika dibandingkan dengan kelompok monoterapi fluvoksamin. Fluvoksamin memiliki waktu paruh 15 jam, sedangkan ondansetron memiliki waktu paruh yang lebih pendek (sekitar 3,8 ± 1 jam). Pada saat observasi (7 jam setelah pemberian obat), fluvoksamin masih mencapai kadar optimal di dalam tubuh. Adapun kadar ondansetron telah mengalami penurunan dan mengakibatkan potensi ondansetron untuk melindungi mukosa lambung tidak adekuat dibandingkan fluvoksamin secara sinergis.
Penelitian sebelumnya telah membuktikan efek pro-ulserogenik melalui reseptor 5-HT3 sedangkan efek anti-ulserogenik melalui reseptor 5-HT4. Pada penelitian ini, hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa memblokir atau menghambat reseptor serotonin 5-HT3 dengan ondansetron dapat memberikan aktivitas anti-ulkus. Meskipun demikian, karena mekanisme dari efek antidepresan SSRI pada tukak lambung akibat stres belum diketahui secara menyeluruh, maka perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk menguji dengan reseptor lain selain 5-HT3 guna menentukan efek antidepresan SSRI pada tukak lambung yang diinduksi stres.
Kesimpulan
Pemberian SSRI (fluvoksamin) dengan rute pemberian yang berbeda dan antagonis reseptor 5-HT (ondansetron) sebagai monoterapi sebelum stres efektif mengurangi terjadinya tukak lambung, sedangkan obat kombinasi tidak meningkatkan efek protektif pada mukosa lambung.
Penulis: apt. Mahardian Rahmadi, S.Si., M.Sc., Ph.D.
Link Artikel Jurnal: https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/jbcpp-2020-0424/html
