Kanker Urothelial merupakan 10 keganasan sistem genitourinari tersering di dunia, diperkirakan ada 430.000 kasus dan ranking 13 kematian terbanyak pertahun. Kanker buli juga menempati urutan ke 7 keganasan terbanyak pada pria, dengan insiden dan tingkat kematian empat kali lebih tinggi daripada wanita. Kasus kanker kandung kemih pada tahun 2018 diperkirakan lebih dari 80.000 diidentifikasi di Amerika Serikat, dan lebih dari 15.000 kematian. Sekitar 50% kasus kanker kandung kemih terkait dengan merokok, selain kontaminan air dan paparan bahan kimia. Terapi dan prognosis pasien ditentukan oleh pertumbuhan tumor secara umum, termasuk angiogenesis, yang merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru dan pendistribusian nutrisi dan oksigen ke sel tumor yang sedang proliferasi. Proses angiogenesis tersebut dirangsang oleh Vascular endothelial growth factor (VEGF). Ekspresi VEGF diteliti pada berbagai jenis kanker untuk mengetahui fungsi VEGF dalam perkembangan dan invasi kanker kandung kemih. Epidermal growth factor receptor (EGFR), merupakan reseptor transmembran tirosin kinase, yang sangat mempengaruhi karsinogenesis. beberapa tumor, seperti tumor kepala dan leher, usus besar, paru-paru, payudara, ginjal, kandung kemih dan kanker prostat menunjukkan overexpression. VEGF yang dilepaskan dari sel-sel tumor merangsang proliferasi sel-sel endotel. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa stimulasi EGFR menginduksi ekspresi VEGF dan terlibat dalam kontrol VEGF.
Penelitian yang kami lakukan menganalisis peran dan hubungan antara EGFR dan VEGF pada kanker kandung kemih, sebagai pertimbangan terapi menggunakan anti-VEGF dan anti-EGFR, karena terapi kombinasi yang menargetkan jalur EGFR dan VEGF terbukti menunjukkan manfaat klinis pada berbagai kanker pada manusia. Penelitian observasional analitik pada 53 sampel jaringan Radical Cystectomy (RC) pasien karsinoma urothelial kandung kemih di Laboratorium Patologi Anatomi RSUD Dr. Soetomo Surabaya Indonesia selama tahun 2010 – 2019 dengan dilakukan pulasan imunohistokimia menggunakan Antibodi VEGF dan EGFR. Hasil statistik uji Spearman digunakan untuk menganalisis korelasi antara VEGF dan EGFR pada karsinoma urothelial kandung kemih mendapatkan hasil korelasi positif yang signifikan rs = 0,418; p=0,002 dengan tingkat signifikansi p<0,05.
VEGF terekspresikan di sitoplasma, sedangkan EGFR terekspresikan di membran plasma dan/atau sitoplasma sel. Korelasi positif yang signifikan ditemukan antara ekspresi VEGF dan EGFR pada karsinoma urothelial kandung kemih (rs = 0,418; p=0,002 (p<0,05).). Dari seluruh sampel (53 sampel), 43 sampel (81,1%) positif VEGF, yang menunjukkan sebagian besar sampel mengekspresikan VEGF yang berarti berpeluang untuk dilakukan terapi dengan anti VEGF. Pertumbuhan tumor sangat dipengaruhi oleh angiogenesis, yaitu pembentukan pembuluh darah yang mendistribusikan nutrisi dan oksigen ke sel tumor yang berkembang biak dengan cepat. VEGF, anggota keluarga gen, dikenal sebagai salah satu pengatur utama angiogenesis patologis dan fisiologis. Ada beberapa faktor yang dapat mengatur ekspresi VEGF, antara lain hipoksia, radikal bebas, ketidakseimbangan pH, dan defisiensi nutrisi. Sel tumor akan mengekspresikan hypoxia-inducible factors (HIF) untuk mengkompensasi hipoksia, defisiensi nutrisi dan menghindari nekrosis tumor. Sehingga dapat mengaktifkan gen transkripsi, seperti VEGF. Penelitian ini Sesuai dengan penelitian sebelumnya, ada korelasi positif antara imunoreaktivitas VEGF dan HIF-1α (P<0,001) pada karsinoma urothelial. Reseptor transkripsi VEGF dan VEGF langsung diaktifkan oleh HIF-1α dengan mengikat elemen respon hipoksia (HRE) dan melakukan peran penting selama pertumbuhan normal maupun pembentukan tumor. Studi tentang hambatan pada angiogenesis dapat menurunkan secara efektif invasi dan proliferasi karsinoma urothelial kandung kemih, yang mengarah ke penelitian lebih lanjut tentang agen anti angiogenesis. Pertumbuhan beberapa tumor sel berhasil dihambat menggunakan pengobatan antibodi anti-VEGF, menyiratkan bahwa dengan memblokir VEGF dapat menghambat angiogenesis sehingga menekan pertumbuhan tumor. Efek anti-tumor multi-kinase inhibitor dapat berupa kemampuan memblokir sinyal di sel tumor dan jenis sel lainnya serta memblokir sinyal jalur angiogenik. Biomarker yang tervalidasi saat ini belum ada yang dapat menentukan kesesuaian terapi angiogenik untuk berbagai kasus pasien kanker, sehingga penting melakukan penelitian lebih lanjut untuk menemukan penanda baru yang cocok untuk mengukur kemanjuran strategi anti-angiogenik.
Tiga puluh tujuh sampel (69,9%) dari seluruh sampel (53 sampel), positif EGFR, menunjukkan bahwa sebagian besar sampel menyatakan EGFR, yang berarti memiliki peluang untuk melakukan terapi dengan anti EGFR. EGFR adalah reseptor transmembran tirosin kinase bagian dari keluarga HER/erbB yang berperan penting dalam karsinogenesis, dan overexpression pada berbagai tumor, seperti kanker paru-paru, kepala dan leher, usus besar, payudara, prostat, kandung kemih dan ginjal. Aktivasi jalur EGFR dikaitkan dengan beberapa mekanisme penting dalam perkembangan tumor, termasuk proliferasi, transformasi, kelangsungan hidup sel dan metastasis, migrasi, adhesi, motilitas dan diferensiasi. Ekspresi EGFR secara signifikan terkait dengan hasil klinis yang buruk, perkembangan tumor dan stadium tumor yang tinggi. Inhibitor EGFR memiliki efek anti-proliferatif dan anti-angiogenik yang jelas. Overexpression EGFR di karsinoma urothelial kandung kemih membuat reseptor ini menjadi target terapi yang baik.
Hubungan erat antara VEGF dan EGFR, ditunjukkan peningkatan Ekspresi EFGR akan menyebabkan peningkatan regulasi VEGF, sedangkan Up-regulation VEGF yang tidak bergantung pada pensinyalan EGFR menunjukkan kontribusi terhadap resistensi terhadap penghambatan EGFR. Adanya hambatan jalur VEGF dan EGFR dapat mengatasi resistensi terhadap hambatan EGFR dan meningkatkan kemanjuran anti tumor.
EGFR dan VEGF memainkan fungsi penting dalam pertumbuhan dan perkembangan tumor melalui pengerahan dampak langsung dan tidak langsung pada sel tumor. Agen biologis diberikan sendiri atau dikombinasikan dengan terapi sitotoksik standar yang menargetkan jalur EGFR dan VEGF telah menunjukkan manfaat positif dalam berbagai jenis kanker manusia. Jalur terkait penghambatan VEGF diduga berpengaruh pada mekanisme agen yang menargetkan EGFR. Berbagai alasan tersebut sesuai dengan hasil penelitian ini yang menyatakan bahwa ada hubungan antara EGFR dan VEGF pada karsinoma urothelial kandung kemih, sehingga dapat dipertimbangkan terapi kombinasi antara anti-VEGF dan anti-EGFR. Kombinasi inhibitor EGFR dan VEGF dengan terapi lain juga dapat berkontribusi dalam mengatasi mekanisme resistensi tumor, sehingga menghasilkan hasil terapi yang lebih baik.
Penulis: Arifa Mustika
Link Jurnal: www.jidmr.com/journal/wp-content/uploads/2021/07/67-M21_1455_Arifa_Mustika_Indonesia.pdf
