Sifat farmakokinetika suatu senyawa kimia melibatkan proses absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan toksisitas (ADMET), merupakan fenomena yang terkait erat dengan nasib senyawa kimia dalam tubuh manusia. Prediksi sifat ADMET senyawa sangat penting terutama diperlukan dalam pengembangan senyawa obat baru, di mana informasi dapat digunakan untuk memprediksi berbagai fenomena farmakokinetik senyawa, yang diperlukan dalam pengembangan lebih lanjut dari senyawa calon obat.
Turunan 5-O-benzoilpinostrobin adalah senyawa baru yang dirancang untuk disintesis dari senyawa induk pinostrobin yang direaksikan dengan turunan benzoil klorida melalui mekanisme reaksi Schotten-Baumann dalam kondisi basa. Pinostrobin adalah senyawa bahan alam dan senyawa marker yang terkandung cukup besar (± 2%) pada rimpang temu kunci (Boesenbergia pandurata), tanaman yang banyak terdapat di Indonesia.
Modifikasi pinostrobin untuk meningkatkan aktivitas sitotoksik telah dilakukan sebelumnya, seperti penelitian Poerwono dkk. (2010), yang melaporkan bahwa turunan prenil pinostrobin memiliki aktivitas sitotoksik yang lebih tinggi pada beberapa jenis sel kanker. Turunan prenil dan benzoil memiliki kesamaan, yaitu sama-sama bersifat nonpolar, sehingga modifikasi turunan benzoil dari pinostrobin juga diprediksi dapat meningkatkan aktivitas sitotoksiknya. Oleh karena itu perlu untuk memprediksi sifat farmakokinetika turunan 5-O-benzoilpinostrobin secara in silico. In silico adalah metode riset yang memanfaatkan teknologi komputasi dan database untuk penelitian pengembangan obat. Uji terhadap sifat farmakokinetika sangat bermanfaat sebagai informasi awal agar pengembangan obat tidak bersifat coba-coba.
Pada uji in silico sebagai senyawa uji (ligan) adalah pinostrobin, 5-O-benzoilpinostrobin dan 26 senyawa turunannya yang dipilih berdasarkan modifikasi struktur model Topliss yaitu gugus-gugus 2, 3 dan 4-kloro; 2,4 dan 3-4-dikloro; 2, 3 dan 4-bromo; 2, 3 dan 4-fluoro; 2, 3 dan 4-nitro; 2, 3 dan 4-metil; 2, 3 dan 4-metoksi; 2, 3 dan 4-trifluorometil; 2, 3 dan 4-t-butil. Modifikasi ini berdasarkan perubahan sifat lipofilik dan elektronik dari gugus-gugus yang disubstitusikan pada cincin aromatik.
Prediksi sifat ADMET dilakukan dengan menggunakan tiga server web yaitu SwissADME, pkCSM, dan ProTox-II.
Server SwissADME memberikan informasi tentang nilai sifat farmakokinetika seperti absorpsi (gastrointestinal absorption, human skin permeability coefficient); distribusi (blood-brain barrier (BBB) permeant); dan metabolisme (CYP2D6, and CYP3A4 inhibitors).
Server pkCSM memberikan informasi yang lebih komprehensif tentang nilai sifat farmakokinetika seperti absorpsi (water solubility, Caco-2 permeability, human intestinal absorption), distribusi (volume of distribution at steady state (VDss), blood-brain barrier (BBB) permeability, central nervous system (CNS) permeability), metabolisme (CYP2D6 dan CYP3A4 substrate), ekskresi (total clearance, renal organic cation transporter 2 (OCT2) substrate), dan toksisitas (AMES toxicity, oral rat acute toxicity (LD50), hepatotoxici).
Server ProTox-II memberikan informasi yang komprehensif tentang parameter toksisitas termasuk prediksi oral rat acute toxicity (LD50); toxicity class; hepatotoxicity, carcinogenicity, dan cytotoxicity.
Untuk memprediksi sifat farmakokinetika turunan 5-O-benzoilpinostrobin secara in silico, langkah pertama adalah membuat struktur dua dimensi ligan dengan menggunakan perangkat lunak ChemDraw dan disimpan dalam format file .cdx, kemudian dikonversi ke format SMILES (.smi) menggunakan perangkat lunak OpenBabel 2.4.1. Informasi prediksi sifat ADMET dapat diperoleh dengan memasukkan struktur molekul ligan dalam format SMILES ke tiga server yaitu SwissADME, pkCSM, dan ProTox-II.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa turunan 5-O-benzoilpinostrobin mempunyai kelarutan dalam air yang lebih rendah dibanding pinostrobin, berarti lebih bersifat lipofil sehingga diharapkan lebih mudah menembus membran biologis dan mempunyai aktivitas biologis yang lebih baik. Absorpsi pada saluran cerna juga sangat baik yang ditunjukkan dengan nilai Caco2 > 0,90 dan nilai intestinal absorption (human) > 90%. Distribusi dari turunan 5-O-benzoilpinostrobin menunjukkan hasil moderat yang ditunjukkan oleh nilai VDSS >-0,15 sampai < 0,45, nilai BBB permeability < 0,3 sampai > -1, dan nilai CNS permeability < -2 dan > -3. Parameter metabolisme menunjukkan hasil tidak ada aktivitas hambatan pada CYP2D6, tetapi ada hambatan pada CYP3A4. Parameter ekskresi menunjukkan total clearance yang lebih tinggi dibanding pinostrobin kecuali senyawa turunan trifluorometil. Parameter toksisitas menunjukkan pinostrobin dan semua turunan 5-O–benzoilpinostrobin menurut Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals termasuk kategori toksisitas akut kelas V (may be harmful if swallowed) dengan nilai LD50 = 2000 mg/kg, kecuali turunan nitro yang mempunyai nilai LD50 = 1500 mg/kg yang termasuk kategori kelas IV (harmful if swallowed).
Dari hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa turunan 5-O-benzoilpinostrobin memiliki profil ADMET yang lebih baik dibanding pinostrobin. Tiga server web yang digunakan dalam penelitian ini memberikan hasil yang tidak terlalu berbeda untuk setiap parameter meskipun ada perbedaan modul dan algoritma yang digunakan pada setiap server web. Untuk penelitian di masa depan, hasil yang diperoleh dari penelitian ini memberikan pedoman yang sangat baik, terutama dalam memilih senyawa turunan yang akan disintesis dan dikembangkan lebih lanjut sebagai calon obat.
Penulis: Mohammad Rizki Fadhil Pratama / Hadi Poerwono / Siswandono Siswodihardjo
Penulis Korespondensi: Siswandono Siswodihardjo, Hp: +828123206328
Departemen Ilmu Kefarmasian, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
Judul jurnal: ADMET properties of novel 5-O-benzoylpinostrobin derivatives
Link terkait jurnal di atas: https://www.degruyter.com/journal/key/JBCPP/30/6/html, artikel nomor: 20190251.
