Kegagalan implantasi embrio pada dinding rahim (endometrium) dapat disebabkan karena terjadinya gangguan pada suatu proses normal tubuh (proses fisiologis) yaitu Reseptivitas Endometrium (Endometrial Receptivity). Reseptivitas endometrium merupakan suatu proses ketika endometrium mendapatkan fenotipe adhesif yang memungkinkan terjadinya implantasi embrio pada fase reseptif. Reseptivitas endometrium terjadi pada rentang waktu yang disebut jendela implantasi. Jendela implantasi terjadi pada pertengahan fase sekresi endometrium. Pada fase ini, endometrium sangat bergantung pada pengaruh hormon progesteron yang exogenous (berasal dari luar) maupun endogenous (berasal dari dalam) serta stimulasi dari hormon 17ꞵ-estradiol.
Gangguan reseptivitas endometrium salah satunya disebabkan oleh stres. Beberapa mekanisme dapat menjelaskan mengapa stres dapat menyebabkan gangguan pada proses ini antara lain karena terjadinya gangguan pada sumbu Hipotalamus-Pituitari-Gonad (HPG) yang disebabkan oleh aktivasi sumbu Hipotalamus-Pituitari-Adrenal (HPA) dan dapat juga disebabkan karena terjadinya aktivitas berlebihan dari corticotrophine releasing hormone (CRH) di hipotalamus yang merupakan usaha untuk menekan aktivitas Gonadotropin releasing hormone (GnRH). Selain itu ketika stres terjadi, tubuh akan beradaptasi dengan cara memproduksi hormon glukokortikoid di kelenjar adrenal yang disebut kortisol. Hormon ini akan mengganggu pulsasi GnRH yang nantinya menyebabkan berkurangnya jumlah hormon gonadotropin yang diproduksi oleh pituitari anterior. Peningkatan kortisol juga dapat menyebabkan gangguan pada kadar hormon estrogen dan progesteron di ovarium yang nantinya akan mengganggu kadar hormon estrogen dan progesteron di endometrium.
Terjadinya reseptivitas endometrium dapat diidentifikasi salah satunya dengan menggunakan suatu biomarker yang bernama Heparin Binding Epidermal Growth Factor (HB-EGF). HB-EGF merupakan zat yang normal dibutuhkan pada proses desidualisasi sel stroma endometrium untuk mencapai fase reseptif endometrium serta menginisiasi proses implantasi. HB-EGF juga diekspresikan pada blastocyst dan endometrium saat implantasi berlangsung untuk menstimulasi perkembangan embrio saat menetas. Kadar HB-EGF dapat menurun akibat stres kronis. Stres kronis dapat menyebabkan peningkatan jumlah kortisol yang menganggu homeostasis pada endometrium melalui penghambatan pembentukan hormon progesteron. Jika terjadi penurunan kadar HB-EGF, jumlah ErbB4 yang matur dan dan reseptor HBE-GF yang dilepaskan oleh endometrium akan berkurang. ErbB4 berfungsi untuk menstimulasi implantasi blastosit. ErbB4 di endometrium akan melakukan komunikasi dengan ErbB1 yang terkandung dalam blastosit dengan cara juxtakrin. Komunikasi antara dua reseptor ini penting untuk mediasi proses implantasi.
Pada penelitian ini dilakukan uji coba untuk mencari efek peningkatan kortikosteron, yang merupakan hormon glukokortikoid dominan pada rat, terhadap ekspresi HB-EGF sebagai penanda gangguan reseptivitas endometrium. Sampel dalam penelitian ini adalah 34 female rat spesies Rattus novergicus galur Wistar yang memenuhi syarat. Sebelum perlakuan, dilakukan sinkronisasi siklus birahi terlebih dahulu supaya saat pembedahan didapatkan fase diestrus yang sama pada setiap sampel. Sampel yang tersedia kemudian dibagi rata kedalam 2 kelompok yaitu kelompok kontrol negatif, yaitu kelompok yang tidak mendapat perlakuan, dan kelompok perlakuan stres, yaitu kelompok yang diberi rangsangan stres kronis. Perlakuan stres yang diberikan berdasarkan metode Chronic Unpredictable Mild Stress (CUMS) selama 20 hari. Metode ini sudah pernah digunakan sebelumnya dan terbukti dapat meningkatkan jumlah kortikosteron pada sampel. Stres yang diberikan dengan metode ini adalah stres yang tidak terlalu berat namun diberikan terus menerus. Hasil yang ingin dicari pada sampel adalah kadar kortikosteron yang terdapat dalam serum darah dan ekspresi HB-EGF pada endometrium saat fase diestrus. Uji yang digunakan untuk mengidentifikasi kadar kortikosteron dan ekspresi HB-EGF berturut-turut adalah ELISA dan imunohistokimia. Kemudian dilakukan uji analisis statistik yang dibedakan berdasarkan distribusi data. Data dengan distribusi normal akan diuji dengan Independent T test, sedangkan data yang tidak terdistribusi normal akan diuji dengan Mann Whitney test.
Setelah perlakuan, didapatkan hasil kadar kortikosteron pada kelompok kontrol negatif (K1) lebih rendah, yaitu sebesar 23.29 ± 8.42,dibandingkan pada kelompok perlakuan stres (K2), yaitu sebesar 72.84 ± 64.03. Analisis statistik dilakukan dengan metode mann whitney test yang menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan antara kadar kortikosteron kelompok kontrol dan perlakuan. Sedangkan hasil imunohistokimia didapatkan ekspresi HB-EGF pada kelompok kontrol negatif (K1), 118.76 ± 13.20, lebih tinggi daripada kelompok perlakuan stres (K2), yaitu sebesar 82.068 ± 5.91. Analisis statistik dilakukan dengan metode Independent T test yang menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan antara ekspresi HB-EGF kelompok kontrol dan perlakuan.
Pada penelitian ini dapat disimpulkan bahwa peningkatan kadar kortikosteron dapat menurunkan ekspresi HB-EGF pada endometrium Rattus novergicus. Peningkatan kadar kortikosteron dapat disebabkan oleh stres kronis yang dapat terjadi melalui beberapa mekanisme. Sedangkan, penurunan kadar HB-EGF dapat mengganggu proliferasi endometrium dan angiogenesis. Hal ini dapat mengakibatkan endometrium tidak mampu mencapai fase reseptif. Gangguan Sekuensi proliferasi endometrium dan angiogenesis dapat diinterpretasikan sebagai gangguan pada reseptor endometrium.
Penulis : Risya Secha Primindari, Reny I’tishom, Ashon Sa’adi
Judul Artikel : Elevated Corticosterone Level Due To Chronic Stress on Hb-Egf Expression as a Marker of Endometrial Receptivity Disorder in Rattus norvegicus
Link Artikel Scopus : https://medicopublication.com/index.php/ijphrd/article/view/10013
