Kanker hati, terutama jenis karsinoma hepatoseluler, merupakan kanker dengan angka kematian tertinggi keempat di dunia. Lebih dari satu juta orang di dunia menderita penyakit ini. Angka kejadian kanker ini diperkirakan terus meningkat setiap tahun dengan laju peningkatan sebesar 3%. Pada umumnya, pasien kanker hati memiliki prognosis yang buruk dan tingkat kematian yang tinggi, bahkan di negara-negara maju. Hingga saat ini, penyebab terjadinya kanker hati masih belum sepenuhnya dimengerti. Beberapa penyebab yang diketahui antara lain adalah infeksi virus hepatitis B dan C serta faktor pola hidup (merokok, konsumsi alkohol, jamur aflatoksin B1). Baru-baru ini, diketahui pula bahwa resiko setiap orang untuk menderita kanker hati berbeda-beda, dalam hal ini faktor genetik memegang peranan penting.
Tumor Necrosis Faktor-α merupakan sitokin peradangan yang penting dalam perkembangan kanker hati. Sitokin ini dapat menyebabkan kerusakan hati sehingga menyebabkan kanker. Beberapa penelitian yang ada sebelumnya telah mengidentifikasi variasi gen yang menyandi sitokin ini, terutama di bagian ujung awal gen atau yang dikenal dengan istilah promotor. Promotor gen merupakan bagian gen yang mempengaruhi laju produksi protein dari gen tersebut. Variasi gen TNF-α -1031T/C (rs1799964), -863C/A (rs1800630), -857C/T (rs1799724), -308G/A (rs1800629), and -238G/A (rs361525) merupakan variasi gen yang sering diteliti terkait hubungannya dengan kanker hati. Dikatakan bahwa berbagai variasi gen tersebut dapat meningkatkan kadar TNF-α, sehingga memicu peradangan hati. Kadar TNF-α yang tinggi juga dapat memicu gen-gen lain yang berkaitan dengan keganasan, pertumbuhan sel, invasi, dan penyebaran sel kanker hati. Produksi berlebihan TNF-α juga dapat merangsang pembentukan radikal bebas yang menyebabkan kerusakan hati lebih lanjut dan ketidakstabilan genom. Kadar TNF-α yang tinggi juga dikatakan merupakan prediktor tingginya kematian pada pasien kanker hati.
Penelitian yang dilakukan oleh Citrawati dkk., berupa meta-analysis telah menganalisis lima variasi gen tersebut pada berbagai populasi berbeda di seluruh dunia. Hal ini dikarenakan variasi gen tersebut juga dipengaruhi oleh ras, etnis, geografi, serta populasi. Tujuan dari meta-analysis tersebut adalah mengkombinasikan perhitungan hasil dari beragam populasi yang berbeda sehingga kesimpulan yang diambil dapat dipakai di semua populasi. Penelitian tersebut mengambil dari lima database jurnal: PubMed, ProQuest, EBSCO, Science Direct, and Springer.
Pada penelitian tersebut, didapatkan 23 artikel ilmiah yang membahas tentang kaitan antara varian gen TNF-α dan kanker hati, dengan 9.792 sampel yang terdiri dari 3.237 pasien kanker hati dan 4.843 kontrol. Sumber terbanyak berasal dari negara-negara Asia, antara lain dari Cina, Taiwan, India, Korea, Jepang, Thailand, dan Turki. Terdapat pula studi dari negara non-Asia, antara lain Mesir, Brazil, Italia, dan Tunisia. Dari studi yang ada, penyebab kanker hati antara lain disebabkan oleh Hepatitis B, Hepatitis C, alkohol/merokok, dan campuran. Varian gen TNF-α yang paling banyak diteliti adalah -308G/A, sedangkan yang paling sedikit adalah -1031T/C.
Pada penelitian tersebut, terdapat lima model genetik yang dianalisis untuk masing-masing varian gen, yaitu model alel, dominan, resesif, kodominan mayor vs homozigot minor. Gen memiliki sifat dominan (mayor), heterozigot, dan resesif (minor). Gen juga terdiri dari dua alel yang bisa sama atau berbeda. Masing-masing kombinasi genetik tersebut dapat memberikan efek yang berbeda-beda pada setiap orang. Alel mayor untuk masing-masing variasi gen yang diteliti pada penelitian tersebut antara lain: -1031TT, -863CC, -857CC, -308GG, dan -238GG, sedangkan alel minor berupa: -1031CC, -863AA, -857TT, -308AA, dan -238AA.
Hasil penelitian tersebut menemukan empat dari lima varian gen memiliki keterkaitan dengan kejadian kanker hati, yaitu gen TNF-α -863 C/A, -857 C/T, -308 G/A, dan -238 G/A, dimana orang-orang yang memiliki jenis variasi gen tersebut beresiko sebesar 1,31-3,87 kali untuk terkena kanker hati, sedangkan tidak ditemukan hubungan antara gen TNF-α -1031 T/C dan kanker hati. Dari semua variasi gen TNFα yang ada, -308 G/A adalah yang paling banyak dipelajari dan jumlah studinya paling banyak pada penelitian tersebut. Variasi gen ini juga berkaitan dengan jenis kanker lain, seperti kanker payudara dan kanker lambung. Selain itu, variasi gen ini juga ditemukan berbeda-beda pengaruhnya pada setiap populasi dalam kaitannya dengan kanker hati.
Penelitian tersebut menunjukkan bahwa empat dari lima variasi gen TNF-α dapat menyebabkan kanker hati, sehingga pemeriksaan genetik terhadap gen ini dapat menjadi salah satu modalitas untuk memperkirakan resiko seseorang terkena kanker hati. Akan tetapi, perlu diingat lagi bahwa penyakit ini juga dipengaruhi oleh faktor lain, sehingga penelitian lebih lanjut yang menganalisis interaksi antara gen dengan lingkungan sangat diperlukan guna memberikan pemahaman yang lebih baik mengenai terjadinya kanker hati.
Penulis: Dr. Citrawati Dyah Kencono Wungu, dr., M.Si
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di: https://doi.org/10.1186/s12885-020-07606-6
Association between five types of Tumor Necrosis Factor-α Gene Polymorphism and Hepatocellular Carcinoma Risk: A Meta-Analysis. BMC Cancer (2020) 20:1134. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07606-6
