Kanker kandung kemih adalah keganasan sistem urogenital terbanyak di Eropa dan Amerika Serikat. Berdasarkan Globocan 2008, kejadian penyakit ini mencapai 4,9-10,6 per 100.000 populasi pada pria dan 1,2-1,8 per 100.000 populasi pada wanita. Klasifikasi kanker kandung kemih bervariasi, tergantung pada bagaimana penyakit ini dikelompokkan. Berdasarkan parameter klinisnya, kanker ini diklasifikasikan sebagai tumor, nodus, dan metastasis (TNM). Penyakit ini juga dapat dibedakan sebagai kanker kandung kemih non muscle invasive (NMIBC) dan muscle-invasive (MIBC) dalam hal tujuan terapi.
Standar baku emas terapi kanker kandung kemih, khususnya untuk tipe infiltratif T2 stadium lanjut, termasuk karsinoma superfisial stadium lanjut, adalah operasi terbuka (open cystectomy). Jenis-jenis diversi urin seperti konduit ileum, continent cutaneous diversion, orthotopic neobladderdan ureterosigmoidostomi juga harus dipertimbangkan karena mempengaruhi kualitas hidup pasien. Dalam hal kemoterapi, kombinasi kemoterapi berbasis platinum telah banyak digunakan untuk kanker kandung kemih stadium lanjut atau stadium metastasis lokal. Senyawa platinum di dalam cisplatin memiliki sasaran kerja DNA, yang mana ikatan platinum akan menghasilkan ikatan silang dalam untai DNA. DNA yang rusak ini selanjutnya menyebabkan penghentian fase G2 dan proses mitosis, sehingga mekanisme perbaikan DNA tidak akan terjadi dan sel akan mengalami apoptosis.
Efek anti-tumor gemcitabine dicapai melalui penghambatan replikasi DNA dan pertumbuhan sel. Mekanisme perbaikan sel dihambat melalui pemutusan rantai DNA yang menyebabkan gangguan terhadap pertumbuhan sel. Efek sinergis ditemukan dalam kombinasi gemcitabine dan cisplatin.
Proses apoptosis dapat dicapai melalui dua jalur: jalur ekstrinsik dan intrinsik. Sinyal ekstraseluler akan menyebabkan ligan terikat dengan reseptor transmembran spesifik, dalam hal ini yaitu death receptor (DR), yang mengakibatkan aktivasi apoptosis melalui jalur eksternal. Sedangkan, jalur intrinsik dapat diaktifkan melalui stimulasi mitokondria oleh stres oksidatif dan kerusakan DNA.
Meskipun efek anti-tumor dari inhibitor selektif COX-2 diketahui, mekanisme pasti dari obat ini sebagai obat anti-tumor masih belum jelas. Inhibitor selektif COX-2 diketahui memiliki efek menginduksi apoptosis dan mengubah faktor-faktor angiogenik, sehingga menghasilkan efek anti-tumor. Namun, secara kontraditifobat jenis ini juga meningkatkan prostaglandin E2, yang memiliki peran penting untuk proliferasi sel, stimulasi angiogenesis, dan penghambatan aktivitas apoptosis. Efek anti-tumor inhibitor selektif COX-2 hanya dapat dicapai denga dosis tinggi, dosis umum obat ini hanya akan menghambat beberapa jalur dalam sel. Berdasarkan data ini, penelitian yang kami lakukan bertujuan untuk menentukan efek sinergis gemcitabine-carboplatin dan celecoxib dalam menginduksi apoptosis sel kanker kandung kemih.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efek apoptosis gemcitabine-carboplatin dan gemcitabine-carboplatin-celecoxib pada sel karsinoma urothelial. Penelitian ini adalah penelitian eksperimental in-vitro pada sel urothelial carcinoma yang berasal dari kultur Bladder Ca 5637. Sel karsinoma urothelial yang dikultur dibagi menjadi tiga kelompok: kelompok pertama adalah kelompok kontrol (C), kedua adalah kelompok yang diobati dengan gemcitabine-carboplatin (GC) dan ketiga adalah kelompok yang diobati dengan gemcitabine-carboplatin dan celecoxib (GCC). Dosis gemcitabine yang diberikan adalah 0,086 gM dan carboplatin adalah 290 gM. Sedangkan, dosis celecoxib yang diberikan untuk sel karsinoma urothelial adalah 25 gM. Dosis ini diperoleh melalui proses distilasi dengan air suling. Semua kelompok akan dievaluasi 24 jam setelah pemberian obat dan indeks apoptosis (AI) dari masing-masing kelompok akan diukur.
Analisis statistik menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam indeks apoptosis antara kelompok kontrol dan GC serta antara kelompok kontrol dan GCC 24 jam setelah pemberian obat. Indeks apoptosis rata-rata kelompok terapi GCC lebih rendah daripada kelompok terapi GC, namun perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Gemcitabine telah diketaui memiliki efek sinergis dengan cisplatin. Kombinasi obat ini menghasilkan peningkatan konsentrasi gemcitabine intraselular melalui mekanisme aktivasi umpan balik positif yang berulang.
Penelitian sebelumnya telah menunjukka efektivitas inhibitor selektif COX-2 sebagai obat anti kanker dalam mengurangi polip kolorektal sebesar 28%. Terapi kombinasi ornithine decarboxylase inhibitor dan NSAID juga telah diketahui lebih efektif daripada monoterapi dalam menekan tumor genetik. Sejauh ini, masih ada beberapa uji klinis yang sedang berlangsung untuk mengevaluasi efektivitas inhibitor selektif COX-2 seperti celecoxib dan rofecoxib dalam mencegah adenoma kolorektal sporadik pada populasi yang lebih besar.
Hasil penelitian ini bertentangan dengan hipotesis sebelumnya, yang menyatakan bahwa celecoxib mungkin memiliki mekanisme yang mengurangi indeks apoptosis dalam terapi gemcitabine-carboplatin. Mekanisme yang diprediksi mendasari hasil penelitian ini adalah: (1) Celecoxib bertentangan dengan aktivitas sitotoksik kemoterapi berbasis platinum (cisplatin) melalui pengurangan tingkat cisplatin intraseluler, (2) Kemoterapi berbasis platinum sulit berdifusi melalui membran sel karena polaritasnya yang tinggi, (3) Efek antagonis dari celecoxib tidak ada hubungannya dengan aktivitas inhibitor COX, sebaliknya mekanisme terjadi melalui penekanan ADP-ribose polimerase (PARP) dan aktivitas caspase-3, dan (4) Celecoxib dapat mencegah platinasi DNA. Penelitian ini memiliki banyak keterbatasan, yaitu: obat yang digunakan, dosis, dan tidak adanya penelitian sebelumnya mengenai pemberian kombinasi gemcitabine-carboplatin dan celecoxib terhadap sel karsinoma urothelial. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mengevaluasi efektifitas terapi dan mekanisme kerja terapi kombinasi celecoxib.
Gemcitabine-carboplatin dan kombinasi gemcitabine-carboplatin dengan celecoxib meningkatkan apoptosis sel karsinoma urothelial. Meskipun tidak signifikan, indeks apoptosis dalam terapi kombinasi GCC lebih rendah daripada terapi gemcitabine-carboplatin saja. Ada beberapa hipotesis terkait mekanisme aksi celecoxib dalam terapi kombinasi yang berhubungan dengan hasil penelitian ini. Diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai interaksi dan mekanisme celecoxib terhadap agen kemoterapi lainnya.
Penulis: Prof Dr Soetojo, dr, SpU(K)
Informasi detail dari riset ini dapat dilihat pada tulisan kami di:
https://juri.urologi.or.id/?journal=juri&page=article&op=view&path%5B%5D=542. Widya Sakti Pratama, Soetojo, Lukman Hakim. Comparison between Gemcitabine-Carboplatin and Combination of Gemcitabine-Carboplatin and Celecoxib in Urothelial Carcinoma Cell Apoptosis. Indonesian Journal of Urology. 2019;26(1):63-69
DOI https://doi.org/10.32421/juri.v26i1.542
