Perluasan jaringan adiposa selama penambahan berat badan atau dalam obesitas diketahui menyebabkan hipoksia yang menginduksi angiogenesis kompensasi. Hipoksia adalah pengatur penting fungsi adiposit dan produksi hormon adiposit, adiponektin dan leptin merupakan proses yang sensitif terhadap stimulasi hipoksia. Efek penghambatan hipoksia pada adipogenesis umumnya ditandai oleh preadiposit dalam keadaan tidak terdiferensiasi tanpa mengurangi potensi diferensiasi dari preadiposit tersebut dan bukan dengan menghambat sekresi adipocytokine yang diinduksi oleh diferensiasi. Di sisi lain, sitokin inflamasi seperti Plasminogen activator Inhibitor-1 (PAI-1) dan interleukin-6 (IL-6) diatur oleh kondisi hipoksia.
Produksi adipokin inflamasi yang diinduksi obesitas meningkatkan infiltrasi sel imun ke jaringan adiposa, menciptakan keadaan inflamasi kronis. Di antara adipokin ini, IL-6, PAI-1, dan TNF-α terlibat dalam patogenesis diabetes tipe 2, hipertensi, dan berbagai kanker yang terkait dengan obesitas.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa beberapa reseptor adipokine. Misalnya, reseptor IL-6, ada pada adiposit, menunjukkan bahwa adipokin berfungsi sebagai modulator regulasi diri lokal dari fisiologi adiposit. Sedangkan penelitian kami sebelumnya menunjukkan bahwa CXCL13 adalah kemokin lain yang diekspresikan dengan kuat selama diferensiasi adipogenik dari preadipocytes dan sel punca mesenkimal.
Dalam penelitian ini, kami mengeksplorasi peran fungsional CXCL13 dalam adipogenesis dan inflamasi yang diinduksi hipoksia dalam adiposit. Fenomena ini mendorong hipotesis bahwa ekspresi CXCL13 dapat diatur tidak hanya oleh adipogenesis, tetapi juga kondisi hipoksia.
Kami menggunakan sel 3T3-L1, garis sel pra-adipositik dari tikus. Selain itu, kami menggunakan jaringan adiposa yang diambil dari jaringan adiposa putih subkutan atau visceral dari tikus C57BL / 6 jantan berumur enam minggu. Kedua jenis sel kemudian dibiakkan dalam medium diferensiasi adiposa dalam kurun waktu yang telah ditentukan untuk kemudian diperiksa ekspresi gen-nya menggunakan real time PCR. Pemeriksaan western blot dan ELISA dilakukan untuk memeriksa ekspresi protein target.
Hasil kami menemukan bahwa hipoksia, sebagaimana dimodelkan oleh 1% O2 atau paparan hipoxia-mimetik desferrioksamin (DFO) memiliki efek induktif yang kuat pada ekspresi CXCL13 dan CXCR5, reseptor CXCL13, dalam adiposit yang berdiferensiasi maupun yang tidak dan juga dalam jaringan adiposa putih (White adipose tissues – WAT)). CXCL13 juga diekspresikan tinggi dalam WAT dari tikus yang diberi diet tinggi lemak. Profil hipoksik, ditandai dengan peningkatan ekspresi interleukin-6 (IL-6) dan inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1) dan penurunan ekspresi adiponektin, secara signifikan diinduksi oleh pemberian CXCL13 selama diferensiasi adipogenik. Sebaliknya, adiposit yang diberi dengan antibodi penetralisir CXCL13 serta knockdown CXCR5 oleh siRNA spesifik secara efektif menghambat peradangan yang disebabkan oleh DFO. Fosforilasi Akt2, faktor pelindung peradangan adiposa, secara signifikan dihambat oleh pemberian CXCL13 selama diferensiasi adipogenik.
Secara mekanis, CXCL13 menginduksi ekspresi PHLPP1, sebuah Akt2 fosfatase, melalui pensinyalan adhesi kinase (FAK); dan juga kami menunjukkan bahwa ekspresi IL-6 dan PAI-1 yang diinduksi CXCL13 dan DFO diblokir oleh knockdown Phlpp1. Selanjutnya, kami mengungkapkan situs pengikatan fungsional PPARγ2 dan HIF1-α dalam promotor Cxcl13.
Sebagai kesimpulan, penelitian kami
menunjukkan bahwa CXCL13 adalah adipokine yang dikeluarkan dari adiposit yang
matang atau adiposity yang mengalami hipoksia. CXCL13 memfasilitasi ekspresi
gen inflamasi dalam adiposit melalui defosforilasi Akt2, yang dimediasi oleh
induksi PHLPP1 yang diinduksi FAK melalui cara autokrin dan / atau parakrin
dalam adiposit. Hasil ini memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme molekuler
peradangan yang diatur oleh chemokine dalam jaringan adiposa, dan mungkin
menjadi dasar bagi pendekatan klinis baru untuk mengobati penyakit metabolik
kronis melalui kontrol produksi chemokine yang diturunkan dari adiposit. (*)
Penulis: Muhammad Subhan Amir, drg.,Ph.D
Selengkapnya, tulisan di atas dapat dilihat dalam jurnal berjudul CXCL13 is a differentiation- and hypoxia-induced adipocytokine that exacerbates the inflammatory phenotype of adipocytes through PHLPP1 induction
Identitas Jurnal: Biochem J. 2019 Nov 29;476(22):3533-3548. doi: 10.1042/BCJ20190709.
