Angiogenesis merupakan salah satu faktor yang paling berkontribusi terhadap pertumbuhan progresif neoplasma dan terjadinya metastasis pasien kanker. Pada angiogenesis terjadi pembentukan pembuluh darah baru sebagai perpanjangan dari pembuluh darah yang ada, berfungsi untuk memasok oksigen dan makanan pada sel kanker, sehingga terjadi proses pembelahan sel yang tidak terkendali dan metastase sel kanker tersebut.
Hambatan pada angiogenesis diketahui dapat menghambat terjadinya proliferasi sel dan metastase kanker. Beberapa obat yang digunakan menghambat terjadinya angiogenesis masih menunjukkan hasil yang belum menggembirakan karena efek samping yang ditimbulkan.
Berdasarkan masalah tersebut, dari penelitian yang telah dilakukan, ditemukan senyawa baru untuk mencegah metastase kanker melalui hambatan angiogenesis. Salah satu derivat sinamat yang berasal dari tanaman kencur yaitu etil p-metoksisinamat diketahui dapat menghambat angiogenesis. Senyawa etil p-metoksisinamat ini juga telah diketahui aktivitasnya sebagai anti radang dengan menghambat enzim cyclooxygenase-2 (COX-2) dan hambatannya pada tirosin kinase. Dengan mekanisme aksinya yang sama dan struktur yang mirip, pada penelitian ini dipilih asam m-metoksisinamat sebagai bahan awal penelitian.
Penelitian ini merupakan hasil kolaborasi antara peneliti dari Fakultas Farmasi Universitas Airlangga dan Hoshi University Jepang, dan lanjutan dari penelitian awal aktivitas antiangiogenesis dari asam m-metoksisinamat. Senyawa asam m-metoksisinamat ini mudah disintesis melalui reaksi Knoevenagel dan telah diketahui memiliki aktivitas menghambat COX-2, salah satu protein yang berhubungan dengan angiogenesis. Gugus asam karboksilat dari asam m-metoksisinamat, pada penelitian ini dirubah menjadi tiourea.
Selain menghambat COX-2, hasil modifikasi struktur asam m-metoksisinamat juga diharapkan dapat menghambat interaksi dengan VEGF sehingga hambatan angiogenesis semakin kuat. Hal ini merupakan argumentasi mengapa perubahan struktur kimia asam m-metoksisinamat dilakukan. Selain berkhasiat, senyawa hasil sintesis diharapkan juga memiliki toksisitas yang rendah dan dapat diabsorpsi dengan baik pada saluran cerna.
Sintesis derivat tiourea dari asam m-metoksisinamat dilakukan dengan merubah terlebih dahulu gugus karboksilat menjadi asil halidanya. Pereaksi yang diperlukan adalah SOCl2, Setelah itu, asil halida yang terbentuk direaksikan dengan ammonium tiosianat dan amina aromatis tersubstitusi. Tahap kedua dari reaksi ini menggunakan iradiasi microwave pada daya 132W sebagai sumber energi. Dalam jangka waktu yang sangat singkat yakni 210 detik, diperoleh presentase hasil reaksi cukup tinggi, yaitu 60-70%. Penggunaan microwave ini memiliki keunggulan efisiensi waktu dan bahan kimia yang digunakan.
Uji karakteristik struktur senyawa produk secara spektroskopi menunjukkan telah terbentuk tiga senyawa baru derivate tiourea dari asam m-metoksisinamat. Uji aktivitas anti angiogenesis dilakukan dengan model telur ayam berembrio yang diinduksi bFGF. Senyawa uji diberikan pada dosis 30-90 g bersamaan dengan induksi yang dilakukan.
Setelah diinkubasi selama sebelas hari, hasil pengamatan berupa adanya percabangan baru dari pembuluh darah yang telah ada, dan diamati dengan mikroskop adanya sel endotel baru pada pembuluh darah tersebut. Hasil pengamatan dibandingkan dengan obat celecoxib dosis 60 g, yang telah diketahui memiliki aktivitasnya menghambat COX-2 dan menghambat perkembangan kanker kolon.
Hasil penelitian menunjukkan adanya hambatan sebesar 45-75% dari senyawa uji tersebut. Aktivitas hambatan senyawa turunan tiourea hasil sintesis lebih kuat dibandingkan senyawa awalnya, yaitu asam m-metoksisinamat.
Pemeriksaan sifat fisikokimia menunjukkan bahwa semua senyawa hasil sintesis memenuhi persyaratan untuk dikembangkan sebagai calon obat dan dapat digunakan untuk pemakaian secara oral. Penyerapannya di dalam usus diprediksi baik dan memiliki toksisitas rendah. Hasil pengujian secara komputerisasi melalui doking studi, memperkuat argumentasi awal bahwa mekanisme hambatan terhadap COX-2 dari senyawa hasil sintesis lebih kuat dari senyawa awal, yaitu asam m-metoksisinamat. Interaksinya dengan protein VEGF juga lebih kuat senyawa hasil sintesis, bila dibandingkan dengan asam m-metoksisinamat. Hal ini disebabkan adanya tambahan gugus farmakofor baru, berupa –C=S dan inti aromatis yang memperkuat stabilitas ikatan senyawa hasil sintesis dengan protein yang berkaitan dengan angiogenesis tersebut.
Pemanfaatan senyawa derivat sinamat, yaitu asam m-metoksisinamat memiliki prospek cukup bagus untuk dikembangkan sebagai calon obat anti kanker, terutama pencegahan di fase awal pertumbuhan sel kanker. Toksisitas yang relatif rendah juga merupakan kelebihan senyawa-senyawa hasil sintesis ini untuk dikembangkan lebih lanjut.
Penulis : Juni Ekowati
Informasi detail riset kami dapat diakses pada https://jurnalteknologi.utm.my/index.php/jurnalteknologi
Juni Ekowati, Iwan Sahrial Hamid, Kholis Amalia Nofianti, Shigeru Sasaki. 2019.
Synthesis of Thiourea Derivatives from m-Methoxycinnamic Acid as Antiangiogenic Candidate. Jurnal Teknologi, 81(4) 105–114 |www.jurnalteknologi.utm.my | eISSN 2180–3722 |DOI: https://doi.org/10.11113/jt.v81.13410|
