Manfaat Besar Kombinasi Gemcitabine dan Paclitaxel Dosis Kecil

Share on facebook
Share on google
Share on twitter
Share on linkedin
Sumber foto: unsplash.com
Sumber foto: unsplash.com

Kanker Paru

Kanker paru masih menjadi salah satu masalah kesehatan yang besar. Kematian akibat kanker paru masih mendominasi di antara semua penyakit keganasan (malignancy). Hampir 10 juta pasien dilaporkan meninggal pada 2018.

Pengobatan dan pencegahan kanker telah mengalami perubahan yang cukup banyak dibanding beberapa tahun sebelumnya. Terapi yang mendasarkan pada efektifitas sistem imunitas alami (immunotherapy), penggunaan obat kemoterapi khusus yang bekerja pada target-target tertentu (targeted therapy), dan berbagai modalitas lain. Termasuk hormonal dan laser digunakan untuk membunuh sel kanker.

Meskipun demikian, hasil yang didapatkan belum sepenuhnya menggembirakan. Resistensi sel kanker terhadap obat kemoterapi dan efek samping obat menjadi salah satu kendala.

Kemoterapi konvensional masih menjadi pilihan dalam panduan atau guideline manajemen kanker paru, terutama jenis nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Kombinasi gemcitabine (GEM) dan paclitaxel (PTX) merupakan dua jenis sitotoksik yang masih bisa diberikan pada pasien kanker paru tahap lanjut (advanced stage).

Cara kerja obat yang berbeda; GEM sebagai penghambat sintesis DNA dan PTX berfungsi menonaktifkan sistem tubulus sel; menjadi fokus peneliti untuk memanfaatkannya dalam mengeliminasi sel kanker. Penelitian berikut juga ingin melihat potensi kombinasi dua obat ini sebagai salah satu alternatif terapi. Studi dilakukan secara in vitro menggunakan sel kanker jenis A549 dan H520 serta digunakan tikus sebagai mouse tumor model. Urutan pemberian dan dosis obat menjadi perhatian yang penting.

Efek Sinergistik melalui Asetilasi dan Polimerisasi Tubulin

Kombinasi dua atau lebih tiga obat bukan merupakan hal yang baru di dunia kedokteran. Terobosan tatalaksana dengan menggabungkan beberapa obat di bidang penyakit infeksi dan keganasan sudah berlangsung lama. Selain contoh kombinasi obat kemoterapi seperti di atas, penggunaan obat antivirus untuk HIV/AIDS dirasakan sangat membantu menurunkan angka kematian.

Pembahasan kombinasi obat akan selalu terkait dengan tiga efek yang dihasilkan: sinergisme, aditif, dan antagonisme. Sinergisme atau synergistic effect berbeda dengan hanya sekadar additive effect (aditif) dan bahkan bertolak belakang dengan antagonism effect (antagonisme). Sinergisme bermakna mendapatkan keuntungan maksimal dari efikasi masing-masing obat. Ini berarti setiap obat dalam kombinasi berpotensi untuk meningkatkan kerja obat lain.

Sementara itu, aditif terjadi bila hanya didapatkan keuntungan dari salah satu obat yang digunakan. Memahami sinergisme dan aditif memang tidak semudah aljabar sederhana. Misalkan, A+B >B atau A+B>A. Ada penghitungan sedemikian rupa sehingga akan didapatkan hasil sinergisme, aditif, dan antagonisme.

Pada studi ini, berdasar masing-masing konsentrasi efektif 50 persen (IC50), maka didapatkan hasil bahwa pemakaian GEM sebelum PTX (GEMàPTX) ternyata lebih baik dibanding PTX sebelum GEM (PTX àGEM) dan GEM PTX secara bersamaan (GEM+PTX). Efek sinergistik GEMàPTX ini didapatkan dari pemakaian dosis kecil masing-masing obat yang masih efektif. Keefektifan dosis ini terbukti dengan rendahnya pertumbuhan sel kanker secara in vitro.

Untuk menjelaskan sinergisme dari kombinasi obat tidak membutuhkan mekanisme atau cara kerja obat secara spesifik. Hanya, untuk menguatkan alasan ilmiah atas temuan ini, maka kami melanjutkan dengan beberapa pemeriksaan.

Hal-hal yang berkaitan dengan efek PTX terhadap tubulus merupakan target eksperimen selanjutnya. Pemindaian kadar protein acetylated tubulin dan tubulin yang terpolimerisaasi dilakukan melalui westernblot (WB) dan immunofluorescence. Dari WB, didapatkan hasil bahwa protein acetylated tubulin pada kelompok GEMàPTX lebih tinggi ditandai dengan band yang besar. Begitupun juga dengan polimerisasi tubulin yang ditandai dengan terbentuknya microtubule bundle sangat jelas terlihat dengan pengecatan immunofluorescence.

Penilaian sinergisme juga dilakukan melalui uji apoptosis (penilaian sel mati) dan scratch (penilaian pergerakan sel). Sel-sel kanker kelompok GEMàPTX terlihat lebih banyak mengalami apoptosis dan lebih lambat pergerakannya.

Untuk lebih menegaskan efek sinergistik kombinasi obat, maka dilakukan studi in vivo. Tikus percobaan diinjeksi sel kanker via subcutan untuk menimbulkan tumor dan selanjutnya diberikan obat kemoterapi, baik kombinasi maupun tunggal. Grafik pertumbuhan tumor dinilai selama satu bulan. Hasil akhir menunjukkan bahwa kelompok yang diberikan GEM sebelum NabPTX (bentuk terbaru dari PTX) lebih rendah pertumbuhan massa tumornya.       

Kombinasi GEMàPTX untuk Terapi Kanker Paru Tahap Lanjut

Hasil riset in vitro dan in vivo menggambarkan bahwa keberhasilan kombinasi GEM PTX sangat dipengaruhi oleh urutan pemberian obat. Berbeda dengan studi-studi sebelumnya, kami menunjukkan bahwa dosis kecil GEMàPTX mampu menghasilkan efek sinergistik. Sinergisme ini terlihat dari serangkaian uji yang dilakukan.

Kami berasumsi bahwa sinergisme terjadi karena terjadi penguatan efek PTX oleh GEM dalam proses asetilasi dan polimerisasi tubulin. Lebih lanjut, dosis kecil GEM masih berfungsi optimal dalam menghambat sintesis DNA. Kami berharap hasil ini bisa menjadi lahan penelitian berikutnya dan menjadi terobosan dalam tatalaksana kanker paru tahap lanjut.

Penulis: Wiwin Is Effendi, dr., SpP.

Informasi dan pembahasan lebih detil bisa dilihat pada publikasi kami dengan mengakses

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31118789

https://www.dovepress.com/synergistic-interaction-of-gemcitabine-and-paclitaxel-by-modulating-ac-peer-reviewed-article-CMAR

Synergistic interaction of gemcitabine and paclitaxel by modulating acetylation and polymerization of tubulin in non-small cell lung cancer cell lines

Effendi WI, Nagano T, Tachihara M, Umezawa K, Kiriu T, Dokuni R, Katsurada M, Yamamoto M, Kobayashi K, Nishimura Y

Cancer Management and Research 2019, 11:3669-3679

Berita Terkait

Feri Fenoria Rifai

Feri Fenoria Rifai

Leave Replay

Close Menu